全膝关节置换后应用曲马多和吗啡镇痛对T淋巴细胞亚群的影响☆

王士雷，焦志华，滕如阳，江岩，王鹏，王世端

课题背景：全膝关节置换后疼痛是一种复杂的应激反应，可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，改变机体的免疫应答状态，导致全膝关节置换后感染率增加。然而应用不同的镇痛药物对术后宿主的免疫功能会有不同的影响。

应用要点：吗啡和曲马多用于全膝关节置换后镇痛，均可产生良好的镇痛效果。与吗啡相比，曲马多有可能产生免疫增强作用，改善手术创伤及术后疼痛导致的免疫抑制状态，且曲马多的不良反应少于吗啡，更适合用于全膝关节置换后的镇痛。

同行评价：全膝关节置换后感染是严重的并发症。实验观察曲马多和吗啡应用于全膝关节置换后镇痛时对免疫功能的影响，有实际的临床指导意义。

王士雷 ☆，男，1967年生，山东省聊城市人，汉族，2004年复旦大学毕业，博士，副主任医师，主要从事麻醉基础和临床研究。
wshlei@yahoo.
com.cn

摘要
目的：全膝关节置换后会出现较严重的疼痛症状，应用不同镇痛药物对术后免疫功能有不同影响。实验观察全膝关节置换后应用曲马多和吗啡镇痛对T淋巴细胞亚群的影响。
方法：①对象：选择2006-05/2007-05青岛大学医学院附属医院择期行全膝关节置换的患者40例，随机分成两组行自控镇痛：吗啡组和曲马多组，每组20例。②方法：吗啡组镇痛药为0.1%吗啡+0.01%氟哌利多，静脉自控镇痛方法为负荷量0.075 mL/kg、持续剂量1 mL/h、单次自控镇痛剂量0.5 mL、锁定时间10 min、每日最大量50 mL；曲马多组镇痛药为1%曲马多+0.01%氟哌利多，静脉自控镇痛方法为负荷量0.15 mL/kg、持续剂量1 mL/h、单次自控镇痛剂量1 mL、锁定时间10 min、每日最大量70 mL。③评估：分别于麻醉前、全膝关节置换后第1，3，5天，采用流式细胞仪技术测定T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)的水平。
结果：40例患者均进入结果分析。①吗啡组关节置换后1 d与置换前相比，CD3+、CD4+、CD8+均显著性减少(P < 0.05)，置换后3 d有回升趋势，但仍低于置换前，置换后第5天恢复至置换前水平。②曲马多组CD3+、CD4+置换后1 d与置换前比差异无显著性意义，置换后3 d时高于置换前水平(P < 0.05)，置换后5 d恢复至置换前水平，CD8+置换后各时间点无显著变化。
结论：与吗啡相比，曲马多可明显增加CD3+和CD4+数量，从而有可能产生免疫增强作用，更适合用于全膝关节置换后镇痛。
关键词：膝关节置换；人工假体；吗啡;曲马多;镇痛；病人控制; T淋巴细胞

王士雷，焦志华，滕如阳，江岩，王鹏，王世端.全膝关节置换后应用曲马多和吗啡镇痛对T淋巴细胞亚群的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(13):2421-2424 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2421(ps).pdf]

Effects of analgesia with morphine or tramadol on T-lymphocyte subsets after total knee replacement

Abstract
AIM: Severe pains may occur following total knee replacement, and various analgesia drugs may have different effects on the postoperative immune function. This study observed and compared the effects of analgesia with morphine and tramadol on T-lymphocyte subsets after total knee replacement.
METHODS: ①Forty patients undergoing selective total knee replacement were enrolled from the Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College between May in 2006 and May in 2007. They were randomly divided into two groups for patient-controlled intravenous analgesia (PCIA): morphine group (n=20) and tramadol group (n=20). ②In morphine group, the analgesia consisted of 0.1% morphine + 0.01% droperidol. PCIA setting: loading dose 0.075 mL/kg, background infusion 1 mL/h, PCIA bolus 0.5 mL, lock-out interval 10 minutes, and 24-hour limit 50 mL; In tramadol group, the analgesia consisted of 1% tramadol + 0.01% droperidol. PCIA setting: loading dose 0.15 mL/kg, background infusion 1 mL/h, PCIA bolus 1 mL, lock-out interval 10 minutes, and 24-hour limit 70 mL. ③Before anesthesia, and at 1, 3, 5 days after total knee replacement, the levels of T-lymphocyte subsets (CD3+, CD4+, CD8+) were determined by means of flow cytometry.
RESULTS: All the 40 patients were involved in the result analysis. ①In morphine group, the levels of CD3+, CD4+ and CD8+ decreased significantly at 1 day after operation compared with the baseline before operation (P < 0.05), increased at 3 days, and recovered at 5 days. ②In tramadol group, the levels of CD3+ and CD4+ didn't change at 1 day after operation compared with the baseline, but increased at 3 days (P < 0.05), and recovered at 5 days. There was no remarkable change of CD8+ level at each time point after operation.
CONCLUSION: Compared with morphine, tramadol can increase CD3+ and CD4+ levels obviously, thus possibly enhancing immunity. So tramadol is superior for the analgesia after total knee replacement.

Wang SL, Jiao ZH, Teng RY, Jiang Y, Wang P, Wang SD. Effects of analgesia with morphine or tramadol on T-lymphocyte subsets after total knee replacement. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(13):2421-2424(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2421(ps).pdf]

全膝关节置换在重建膝关节功能、缓解患者慢性疼痛方面的作用已经得到公认。然而, 全膝关节置换后疼痛甚为剧烈，不仅给患者的生理、心理等方面带来了一系列负面影响, 而且其所导致的“全身应激反应”影响机体免疫系统，导致全膝关节置换后感染率增加[1]。及时、有效地控制全膝关节置换后疼痛能降低机体的应激反应，减轻免疫抑制，但不同镇痛药物对免疫功能有不同影响[2-4]。本文探讨全膝关节置换后吗啡、曲马多镇痛对患者围手术期T淋巴细胞亚群的影响，以选择合适的镇痛药物，减轻由此导致的免疫功能的抑制。

设计：对比观察实验。
单位：青岛大学医学院附属医院。
对象：选择2006-05/2007-05青岛大学医学院附属医院择期行全膝置换的患者40例，男18例，女22例；ASAⅠ~Ⅱ级，随机分为吗啡组和曲马多组,每组20例。排除标准：甲状腺功能亢进、免疫功能障碍、在术前1周内接受止痛药物治疗、术中输血、有精神及神经类疾病、酒精和毒品依赖综合征患者。患者均知情同意参加本实验,且得到医院伦理道德委员会批准。
设计、实施、评估者：设计为全部作者,实施为第一、二、三作者,评估为第一、二、四作者。评估采用双盲法。
方法：在手术的前1 d下午,让患者熟悉实验过程,学习输注泵的应用及目测类比评分方法。患者术前常规肌注阿托品0.5 mg，鲁米那钠0.1 g。麻醉诱导采用异丙酚、芬太尼、维库溴铵，术中应用异氟醚吸入维持，患者进行皮下缝合时开始静脉自控镇痛，应用Graseby 9500镇痛泵(Graseby Medical公司，英国)，持续止痛至手术后第3天。吗啡组镇痛药为0.1%吗啡+0.01%氟哌利多，静脉自控镇痛方法为负荷量0.075 mL/kg、持续剂量 1 mL/h、单次自控镇痛剂量0.5 mL、锁定时间10 min、每日最大量50 mL；曲马多组镇痛药为1%曲马多+0.01%氟哌利多，静脉自控镇痛方法为负荷量0.15 mL/kg、持续剂量1 mL/h、单次自控镇痛剂量1 mL、锁定时间 10 min，每日最大量70 mL。镇痛效果不佳时，分别给予吗啡1 mg和曲马多50 mg。
主要观察指标：①疼痛评分：采用目测类比评分：0分为无痛，10 分为剧痛，< 3分为优，3.0~4.0分为良，5分以上为差。②记录24 h内患者自控镇痛有效按压次数。③记录患者镇痛药物用量。④记录术后第1，3，5天患者的平均动脉压、心率、呼吸频率、脉搏血氧饱和度。⑤记录患者不良反应的出现情况。⑥T淋巴细胞亚群检测：分别于麻醉前、术后第1，3，5天，抽取外周静脉血2 mL，采用流式细胞仪(FACScaliber, B-D公司)测定T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)的水平。
统计学方法：由第一、二、三作者采用SPSS 12.0统计软件包进行分析处理，计量资料以±s表示，采用单因素方差分析进行比较;计数资料以率表示，采用χ2检验进行比较。P < 0.05为差异有显著性意义。

2.1 参与者数量分析 40例患者均进入结果分析，无脱落。
2.2 两组患者的基线资料比较吗啡组20例，男10例，女10例；年龄（70±4）岁；手术时间（85±12）min。曲马多组20例，男8例，女12例；年龄（69±4）岁；手术时间（86±12）min。两组患者一般情况比较差异无显著性意义;患者全膝关节置换后1，3，5 d的平均动脉压、心率、呼吸频率、脉搏血氧饱和度与麻醉前比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，组间比较差异也无显著性意义 (P > 0.05)。
2.3 主题进展流程图见图1。
2.4 两组镇痛药物用量吗啡组患者48 h吗啡用量为(90±17) mg;曲马多组患者48 h曲马多用量为（1 900±420）mg；曲马多组有2例患者全膝关节置换后2 h需静注曲马多50 mg以达到满意的镇痛效果。
2.5 两组患者镇痛效果和自控镇痛有效按压次数曲马多组患者目测类比评分为（2.7±0.8）分，自控镇痛有效按压（26±6）次，均略高于吗啡组[（20±6）分和 (2.3±0.5)次]，但差异无显著性意义 (P均 > 0.05)，镇痛效果的优良率低于吗啡组，但差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.6 两组患者全膝关节置换后T淋巴细胞亚群水平的变化两组患者麻醉前CD3+、CD4+、CD8+水平差异无显著性意义。吗啡组全膝关节置换后1 d CD3+、CD4+、CD8+均显著性减少(P < 0.01)，全膝关节置换后3 d有回升趋势，但仍低于置换前，第5天恢复至置换前水平。曲马多组CD3+、CD4+置换后1 d与置换前比差异无显著性意义，3 d时高于置换前水平，5 d恢复至置换前水平；CD8+置换后各时间点无显著变化（见表1）。

2.7 主要不良事件吗啡组有1例(2%)患者出现皮肤瘙痒,恶心呕吐5例,曲马多组有1例出现恶心呕吐。患者均无呼吸抑制、低血压、嗜睡和锥体外系反应发生。

全膝关节置换后感染是严重的并发症，其发生与关节置换后的免疫抑制有关。疼痛是引起关节置换后免疫抑制的主要因素之一。疼痛是一种复杂的应激反应，与手术创伤一样，可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，改变机体的免疫应答状态[5-8]。术后镇痛是抑制疼痛引起应激反应的重要手段。本文结果显示：吗啡、曲马多均可有效减轻全膝关节置换后疼痛，两组患者全膝关节置换后不同时点目测类比评分差异无显著性意义，曲马多组各种并发症的发生率低于吗啡组。由于阿片类药物的免疫抑制作用，往往在缓解患者疼痛的同时，可能加重机体的免疫抑制状态，对患者的预后产生不利影响。
淋巴细胞是正常机体免疫系统功能中重要的一大细胞群，在免疫应答过程中，末梢血淋巴细胞发育成为不同的亚群。各亚群的数量和功能发生异常时，就能导致机体免疫紊乱。T淋巴细胞在机体免疫，特别是细胞免疫中发挥重要作用,是一个具有多种免疫功能的细胞群体，分为多个亚群,其中，CD3+包括外周所有成熟的T细胞，代表细胞免疫的总体水平；CD4+为辅助T细胞，辅助其他细胞参与免疫应答，CD8+是免疫抑制细胞，抑制其他免疫细胞的功能[9-13]。利用流式细胞仪进行细胞分类和亚群分析技术，评估人体细胞免疫功能，所得结果准确可靠[14]。本文结果表明，吗啡组全膝关节置换后1~3 d，除CD8+外其他细胞数量均显著降低，表明细胞免疫功能受到严重抑制。这与Yokota观察到鞘内注射吗啡镇痛对NK细胞的抑制结果和Beilin观察到吗啡镇痛对淋巴细胞丝裂原抑制作用的结果相似[15-16]。
曲马多是一种中枢性镇痛药物，除了与μ阿片受体具有较弱的亲和力外，还可通过影响中枢的单胺类递质的代谢途径发挥镇痛作用。曲马多可抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺的浓度[17]。本实验中观察到曲马多用于静脉自控镇痛时，患者视觉模拟评分略高于吗啡组，患者镇痛效果的优良率略低于吗啡组，这可能与曲马多镇痛作用弱于吗啡有关。曲马多组患者血中淋巴细胞水平在全膝关节置换后1 d与麻醉前比较差异无显著性意义，全膝关节置换后3 d时开始升高，提示曲马多对机体免疫功能可能具有促进作用。Sacerdote等[18-20]在体内和体外都曾观察到曲马多的免疫促进作用，他们发现曲马多可明显增强大鼠NK细胞活性，而在肾癌患者的术后镇痛中应用曲马多时，同样可以观察到NK细胞活性增加，这些作用都与5-羟色胺有关。在本实验中，曲马多是否也是通过增加体内5-羟色胺从而影响 T 淋巴细胞的活性，需进一步研究证实。
综上所述，吗啡和曲马多用于静脉自控镇痛，均可产生良好的镇痛效果。与吗啡相比，曲马多可明显增加CD3+和CD4+数量，从而有可能产生免疫增强作用，改善由于手术创伤及术后疼痛导致的免疫抑制状态，而且由于曲马多的不良反应少于吗啡，因此更适合用于全膝关节置换后镇痛。

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