药物洗脱支架与裸支架置入治疗冠心病的安全性及生物相容性比较

胡延春1，钱久光2

齐齐哈尔医学院第一附属医院， 1介入放射科， 2心内科，黑龙江省齐齐哈尔市　161041

胡延春，男，1966年生，浙江省人，1988年毕业于牡丹江医学院临床放射专业，副主任医师，主要从事介入放射科的研究。
yanchunhu1966@
163.com

摘要:药物洗脱支架与裸金属支架相比，最大的改进就是在原有的裸金属支架平台上，增加了药物载体和药物。药物洗脱支架的药物载体主要是多聚物涂层，其目的是用于承载足够的药量，并在药物洗脱支架置入人体后能有效控制药物的分解、扩散和释放。在临床治疗中，聚合物载体的生物相容性及完整性会影响到药物洗脱支架的安全性，而聚合物载体对药物的控释性则影响到药物洗脱支架有效性。从目前的发展趋势来看，涂层药物要具备保护内皮的功能，在最大程度上保持支架表面的光滑度，从而提高支架的生物相容性，使支架平台和多聚载体可吸收、药物释放体系更科学,将是未来药物洗脱支架的发展方向。
关键词：药物洗脱支架；冠心病；裸支架；相容性；血栓；支架

胡延春,钱久光.药物洗脱支架与裸支架置入治疗冠心病的安全性及生物相容性比较[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(13):2515-2518 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2515(ps).pdf]

中图分类号: R541.4
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)13-02515-04

Safety and biocompatibility of drug-eluting stent versus bare metal stent in treating coronary artery disease

Abstract:The most improvement of drug-eluting stent compared with bare metal stent is that there are drug vector and drug in the drug-eluting stent. The drug vector of drug-eluting stent is coated with polymer, which can deliver sufficient drug, and control drug decomposition, dispersion, and release after the stent is implanted into human body. In clinical treatment, the biocompatibility and integrity of polymer coated vector can influence safety of drug-eluting stent, and drug release control can influence the efficacy of the stent. The coated drug should have the capability to protect endothelium, and keep stent smooth to improve stent biocompatibility. Scaffold materials with scientific absorbable and drug release system of polymer coated vector are developing trend of future drug-eluting stent.

Hu YC, Qian JG.Safety and biocompatibility of drug-eluting stent versus bare metal stent in treating coronary artery disease. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(13):2515-2518(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2515(ps).pdf]

经皮冠状动脉支架置入已成为治疗冠心病最常用的治疗方法，其主要包括球囊扩张术、普通金属裸支架植入术、药物洗脱支架植入术。用普通金属裸支架取代球囊扩张，使支架内再狭窄由50%下降到20%~30%；药物洗脱支架，在防止支架内再狭窄及再次血运重建术明显优于普通金属裸支架。药物洗脱支架的问世，使支架内再狭窄率下降至10%以下，成为介入冠心病学发展最快的领域之一，被称为第三个里程碑[1]。然而近期公布的1项随机试验和两项荟萃分析结果认为，药物洗脱支架增加远期非心性死亡和晚期血栓所致的心性死亡/心肌梗死风险，这使人们对药物洗脱支架安全性的认识陷入争论和困惑之中[2-4]，在全球范围内，规范使用药物洗脱支架和正确使用金属裸支架的学术讨论日益激烈[5]。本文总结近年来药物洗脱支架在冠心病介入治疗中的进展。对药物洗支架的材料、结构、作用机制、疗效及药物洗脱支架和裸支架在冠心病介入治疗中的安全性研究与进展进行综述。

药物洗脱支架,又称为药物释放支架,是通过包被于金属表面的聚合物携带药物,在支架置入血管内病变部位后,药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应[6]。药物洗脱支架即既可防止支架置入术后早期血管弹性回缩和远期负性重构所致再狭窄，又可降低术后平滑肌细胞增殖、新生内膜过度增生而导致的再狭窄[7]。

①金属支架。②承载药物多聚体。③特殊抗增殖药物。④药物剂量和释放功能。同时还应有X射线不透光性，优越的传输性和对分支血管无影响，Cypher选用BxVelocity冠脉支架系统，甲基丙烯酸丁酯多聚体为控释介质，雷帕

霉素为加载药物。Taxus选用Expreos冠脉支架系统，以elastomer多聚体为载体，紫杉醇为加载药物。FireBird选用Mustary支架系统，甲基丙烯酸丁酯多聚体为载体，使用雷帕霉素[8]。

3.1 雷帕霉素洗脱支架（Cypher支架）支架的加载药物为雷帕霉素。雷帕霉素是大环内酯类抗生素，脂溶性高易于通过细胞膜，能与血管平滑肌细胞内胞质受体FK506结合蛋白（FK506-binding protein，FKBP12）结合，抑制特异的信号传递蛋白雷帕霉素结合蛋白( target of rapamycin, TOR) , 使P27 活性加强,阻止细胞增殖周期从G1 转入S, 从而抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移[9], 防止支架置入后的再狭窄，并且雷帕霉素不杀死细胞而使细胞回复到静息期，其具有良好的安全性[10]。
3.2 紫杉醇洗脱支架（Taxus支架）支架的加载药物为紫杉醇。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物, 能特异性地与细胞中β2微管蛋白结合, 促进α, β微管蛋白聚合, 拮抗β2微管蛋白解聚,稳定微管结构。而微管的解聚是细胞有丝分裂所必需的, 因此, 紫杉醇可有效地阻止细胞的分裂、增殖[11]。同时, 紫杉醇还能抑制血小板源性生长因子对血管平滑肌细胞的刺激, 抑制由此产生的平滑肌细胞增殖和迁移[12-13]。研究表明, 不论是将紫杉醇与多聚物混合, 还是将药物直接涂在支架上, 都可使局部组织获得较高的药物浓度。而且, 紫杉醇抑制新生内膜的效能呈明显的剂量依赖性[14]。
3.3 肝素洗脱支架肝素洗脱支架主要用于减少亚急性血栓形成。近年来也有研究者对其能否防治再狭窄进行了讨论。1999年Aha等将此支架应用于猪冠状动脉再狭窄模型,发现在置入支架4周后,定量冠状动脉造影示:肝素支架组的动物血管直径缩窄率较裸支架组明显降低,新生内膜面积也明显下降。免疫组化染色示肝素支架置入段血管增生细胞核抗原指数较对照组明显降低,提示肝素支架具有抑制内膜增生、防治再狭窄的作用。但是基于肝素支架相对低廉的价格,及良好的抗栓效果,如果能通过剂型和制作技术的改进来增强其防治再狭窄的作用,临床应用前景较好。
3.4 国产爱克塞尔( EXCEL)洗脱支架新型生物可降解涂层药物洗脱支架爱克塞尔( EXCEL )支架系统,由山东吉威医疗器械公司研制成功。其设计亮点为在金属裸支架表面涂覆了可降解聚合物涂层,该聚乳酸类材料在体内经过3~6个月最终被降解为CO2和H2O,并被人体所代谢和排除体外。这一设计特点,使该支架在保持了降低再狭窄发生的同时,又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成以及动脉瘤的发生,保证了支架术后远期临床的安全性和有效性。该支架还采取了非对称涂层工艺,在支架外表面涂层携带了抗增生药物-Sirolimus的聚合物载体,在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时,在面向血管腔侧则携带较少的药物,起到了促进内皮愈合的作用。
3.5 药物洗脱支架治疗冠心病的近期效果评估经皮冠脉成形术后最突出的问题是术后3~6个月再狭窄,可达30%~50%[15]。支架置入术由于有效地抑制血管弹性回缩和负性重塑,明显降低冠脉再狭窄发生,但术后6个月再狭窄率仍高达20%[16]。支架再狭窄主要是因为内膜过度增生。而药物洗脱支架可有效降低支架的再狭窄率，使支架再狭窄率下降到10%以下，对冠心病治疗有显著的疗效。据RAVEL试验表明,术后半年随访,雷帕霉素洗脱支架组造影再狭窄率为0 ,1年无事件存活率94%[17]。SIRIUS试验显示,术后8个月造影再狭窄率雷帕霉素洗脱支架组显著低于对照组(8.9%∶35. 4% ,P <0.01)。小支架(支架直径< 3.0 mm) 和糖尿病患者置入雷帕霉素支架再狭窄率也显著降低。1年主要心脏事件(死亡、心肌梗死、再次血运重建) 发生率同样低于对照组(5.8%∶28.8% ,P < 0.01)[18]。TAXUS I研究显示,紫杉醇洗脱支架组术后6个月支架植入处最小管径显著大于对照组,再狭窄率为0 ,而对照的裸支架组为10%[19]。TAXUS Ⅱ研究初步显示,术后半年随访主要心脏事件和靶血管再次血运重建发生率,紫杉醇洗脱支架组均较对照组减少60%以上[20]。本研究随访结果表明,冠心病患者应用药物洗脱支架治疗早期即可取得较好的临床疗效。药物洗脱支架组8例复发心绞痛均为未完全血运重建者,而裸支架组24 例复发心绞痛,包括血运完全重建和未完全重建者。接受药物洗脱支架治疗的患者,主要心脏事件发生率和心绞痛复发率均低于接受普通金属裸支架治疗的患者[21]。

4 药物洗脱支架与普通金属裸支架的安全性及生物相容性比较

4.1 影响药物洗脱支架安全性的主要因素影响药物洗脱支架安全性的主要因素是支架与宿主的生物相容性。药物洗脱支架是由支架的平台、携带药物并控制释放的聚合物及抗狭窄的药物3个部分组成，其作用特点则是通过抑制内膜增殖,延迟再内皮化,而这个作用也会增加血栓事件的发生。由于目前药物洗脱支架特殊结构的局限,聚合物在药物释放完后会滞留在支架与血管组织间,可能导致局部血管过敏或是炎症反应。另外,药物洗脱支架对血管壁可能还有一些迟发性的毒性作用,包括药物本身和承载药物的涂层,再加上支架晚期移位或其他因素引起贴壁不良等,这些因素都可能会增加血栓事件的发生[22]。
4.2 与普通金属裸支架安全性比较在冠心病的介入治疗中,若为局限性病变特别是血管口径或罪犯病变位于血管的中远端或罪犯病变血栓量较大时或罪犯病变位于较大分支处以及罪犯血管过度弯曲, 钙化时或年龄大于80岁的患者宜选择金属裸支架。应该指出的是对于心功能较差的患者, 置入金属裸支架较更安全, 其理由是从再狭窄角度, 梗死相关病变置入金属裸支架后的再狭窄率已明显低于非梗死相关病变, 其次即使发生支架内再狭窄亦不十分严重,多数患者可无临床症状, 相反若置入药物洗脱支架则有较高的晚发血栓形成的发生率, 常可导致患者猝死, 在晚发血栓形成因素的研究中,心功能差是其独立的危险因素应引起高度的重视[23]。
对于冠心病合并糖尿病患者，由于冠状动脉病变程度比不合并糖尿病者严重[24], 其冠状动脉病变累及支数多、病变复杂, 往往是2支以上弥漫性、多发病变, 且冠状动脉病变大多呈“腊肠”样或“糖葫芦”样改变, 这可能与糖尿病患者冠状动脉病变程度重, 支配心脏的交感和副交感神经病变, 痛阈升高, 心肌缺血时心绞痛等症状不典型, 病变时间长而就诊较晚等有关[25]。金泽宇等[26]建议对于冠心病合并糖尿病患者,仅当大直径参考血管( > 310 mm)合并短病变( < 15 mm)支架置入术后再狭窄风险发生率低于15%,可考虑使用金属裸支架。对于非糖尿病患者,只要是短病变( < 15 mm) ,不论参考血管直径,其再狭窄风险发生率均低于15% ,故也可考虑使用金属裸支架。除此之外,两类患者因较高的再狭窄发生率,建议使用药物洗脱支架。
药物洗脱支架虽然显著减少了再狭窄和靶血管重建[27],但是药物洗脱支架还不能够完全取代裸支架,特别是在药物洗脱支架晚期支架血栓问题正引起人们的关注。事实上,药物洗脱支架的销售已正在减少, TAXUS支架减少达5%,Cypher支架减少6% ,与此同时,裸支架的应用正在悄然上升[28]。以下几种情况应考虑置入裸支架: ①无论何种理由,若患者预期不能依从12个月的噻吩吡啶类药物治疗,应着重考虑裸支架。②有可能在支架置入后12个月内需要外科手术治疗的患者,应考虑置入裸支架或采用球囊成形术,必要时临时决定置入支架,不能常规置入药物洗脱支架。③非糖尿病患者大血管局限性病变,由于置入药物洗脱支架只有非常小的绝对临床获益,应考虑应用裸支架。

药物洗脱支架置入后的过敏反应已有报道。Nebeker等[29]的研究包括5 783例药物洗脱支架患者,总共有262例患者在药物洗脱支架置入后发生不同病因、程度和类型的过敏反应,所有262例患者的病因和严重程度被评估, 17例患者发生的过敏反应归于药物洗脱支架置入,包括皮疹、麻疹、瘙痒、呼吸困难、发热。4例患者发展成支架内血栓,并且死亡(4, 5, 18, 18个月);这些患者有嗜酸细胞增多和免疫球蛋白IgE滴度增加,1例发生在TAXUS支架患者, 3例患者发生在Cypher患者,而导致高敏反应发生的最可能原因是药物洗脱支架的多聚涂层[30]。延迟的药物洗脱支架内再狭窄和药物洗脱支架置入后的血管瘤应引起关注,Wessely等[31]报道2 例分别在前降支和右冠状动脉置入SES的患者,于术后13个月和19个月症状再发,造影证实为支架内再狭窄,值得注意的是,这两例患者支架置入术后7个月时的造影未发现再狭窄的证据。Valgimigli等[32]报道1例左主干药物洗脱支架患者介入治疗12个月后持续的新生内膜生长和发生了延迟再狭窄。TAXUS2V I研究中, TAXUS组晚期获得性动脉瘤的发生率1.4%[33], Panja等[34]报道1例药物洗脱支架患者术后发生了巨大血管瘤。总之,目前关于药物洗脱支架延迟支架内再狭窄和血管瘤的研究较少,有待进一步研究和评价。

基于对药物洗脱支架血栓发生机制认识的进展,药物洗脱支架的未来发展方向主要为新型支架设计、多聚涂层的改进和寻找新的药物。①新型支架设计如Conor支架和Janus Sorin支架。②多聚涂层的改进,包括生物相容涂层和无机物涂层。生物相容涂层药物洗脱支架,如Endeavor支架;生物可降解多聚涂层,如Biolimus A9 药物洗脱支架(Biosensors International, Singapore)和Excel (吉威公司,中国山东)雷帕霉素洗脱支架均以多聚乳酸聚合物为涂层携带雷帕霉素衍生物。Biolimus A9 药物洗脱支架已显示较好的生物相容性及安全性的效果[35]。Excel支架的安全性已得到初步评价,多中心注册研究(CREATE研究)正在进行中,在2008年会有研究结果公布;携带tacrolimus的微孔烤瓷支架是正在研究的有希望的新器械;内皮祖细胞捕捉支架动物实验已显示良好的生物相容性的效果[36]。③新型药物,如酪氨酸磷酸化抑制剂AGL22043洗脱支架[37]和腺病毒基质金属蛋白酶23组织阻滞剂支架[38]，动物实验已初步显示良好效果。相信随着对药物洗脱支架晚期支架血栓机制认识的加深、可控血栓危险因素的干预策略进展和支架工艺技术的进步,药物洗脱支架既减少支架再狭窄, 又减少支架血栓的介入时代将会到来。

综上所述，近一段时间的研究结果表明药物洗脱支架与金属裸支架比较，药物洗脱支架（Cypher支架、Taxus支架）置入1年后出现支架内血栓的风险增加幅度很小，支架内血栓增加的风险与死亡率或心肌梗死风险的增加无明显相关，药物洗脱支架的晚期血栓形成问题已经表现为“低事件率”问题，但此问题将会影响临床实践的类型和患者的安全。相信随着艺技术的进步，对药物洗脱支架晚期支架血栓机制认识的加深、可控血栓危险因素的干预策略进展，新一代生物相容性更好更安全的药物洗脱支架将会诞生。

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关于作者：第一﹑二作者构思﹑设计本综述，第一作者对本文负责。

利益冲突：未申明。

此问题的已知信息：聚合物载体的生物相容性及完整性会影响到药物洗脱支架的安全性，而聚合物载体对药物的控释性则影响到药物洗脱支架有效性。

本综述增加的新信息：涂层药物在具备抑制再狭窄作用的同时还要具备保护内皮的功能，在最大程度上保持支架表面的光滑度，从提高支架的生物相容性，使支架平台和多聚载体可吸收、药物释放体系更为科学是未来药物洗脱支架的发展方向。