1石河子大学医学院第一附属医院, 新疆维吾尔自治区石河子市 832008；2沈阳药科大学药学院,辽宁省沈阳市，110016

曹文疆，男，1966年10月出生，山东省文登县人，汉族，1990年新疆石河子大学毕业，主管检验师，主要从事医学检验方面的研究。
cwjwxc@163.com

通讯作者：王昶光，讲师，沈阳药科大学药学院，辽宁省沈阳市 110016

摘要:冠状动脉支架置入后与宿主的生物相容性引起宿主置入局部组织反应，这些反应包括蛋白、细胞和其他血液成分的沉积或凝血系统、补体、酶、纤维蛋白原等相关因子的反应。文章检索并分析了冠状动脉支架置入后生物相容性反应相关的文献，提示冠脉支架置入后可以检验学相关项目评价对支架置入局部组织的反应，如炎症反应、免疫反应、血液反应，并可以此评估支架置入后细胞生长、细胞亲和性、支架降解产物对机体和细胞的不良影响，从而指导临床更好的了解支架自身性能及其与宿主生物相容性反应的表现特征。
关键词：冠状动脉支架；生物相容性；炎症反应；免疫反应；综述文献

曹文疆，郭盼，盛磊，王昶光.冠状动脉支架置入宿主体内生物相容性反应的检验学评价[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(13):2519-2522 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2519(ps).pdf]

中图分类号: R541.4
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)13-02519-04

收稿日期：2008-02-16
修回日期：2008-02-28
(08-50-1-797/D·A)

Biocompatibility of coronary stent after planted into host: An examination assessment

Abstract:The biocompatibility of coronary stent after planted to treat coronary artery disease often leads to responses in implanted sites such as deposition of albumen, cell and other blood constituent or responses of coagulation system, complement, enzyme and fibrin. In this paper, we retrieved articles about biocompatible responses following coronary stenting. The articles indicate that we can evaluate the responses in implanted sites following coronary stenting such as inflammatory reaction, immune reaction, and blood reaction to assess cell growth, cellular affinity, and adverse effects of scaffold degradation products on body and cell so that we can better know the properties of scaffold and biocompatibility of scaffold to host in clinic.

Cao WJ, Guo P, Sheng L, Wang CG. Biocompatibility of coronary stent after planted into host: An examination assessment. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(13):2519-2522(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-13/13k-2519(ps).pdf]

0 引言

人体正常情况下冠状动脉壁内层光滑，管壁有弹性，血液畅通无阻。但是血液中胆固醇和脂肪含量过高，就会在血管壁上留下脂肪条痕，日积月累变成一层坚硬的脂肪组织，腐蚀动脉壁，使动脉弹性减小，通道变窄，阻碍血液流动。这些沉积的脂肪组织看起来像是黄色的粥一样，也就是冠状动脉粥样硬化，95%~99%的冠状动脉疾病由此引起。随着医疗技术的不断进步，冠状动脉内支架置入已广泛应用于心血管疾病的治疗。但支架置入后最大的问题是异物与宿主的生物相容性反应。

1 学术背景

近年来研究发现不同支架材料的生物相容性不同。本文就目前冠状动脉支架置入后的生物相容性、炎症反应及免疫反应，以及通过检验学评估的方式来提高支架置入后的生物相容性等倍受关注的热点进行综述讨论。

2 目的

通过检索相关文献，深入认识目前冠状动脉支架置入后的局部组织反应，并对其进行检验学分析，从而更加了解支架置入后的炎症反应和免疫反应及血液反应等，提高对置入后生物相容性反应的认识。

3 资料和方法

3.1 资料检索
检索人相关内容：由第一作者进行检索。
检索时间范围：2002/2007。
关键词：冠状动脉支架、生物相容性、炎症反应、免疫反应、检验学评价。
检索数据库：万方数据库，http://med.wanfangdata.com.cn
CNKI数据库,http://www.cnki.net
检索文献量：检索文献54篇。
3.2 检索方法
纳入标准：①与冠状动脉支架置入后生物相容性密切相关的研究。②与冠状动脉支架植
入后各检验学项目相关的文章。
排除标准：重复性研究。
文献类型及资料分析：计算机初检得到54篇文献。阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与此文无关的10篇，内容重复性的研究10篇，共保留34篇文献做进一步分析。其中与支架材料发展和性能相关文章8篇[1-8]，综述4篇，临床研究4篇；支架置入后的生物相容性和检验因子分析的文献26篇[9-34]，包括支架置入后细胞相容性文献7篇[9-15]，支架置入后血液相容性文献8篇[16-23]，支架置入后炎症反应、免疫反应文献11篇[24-34]。

4 文献证据综合提炼

4.1 冠状动脉支架材料的性能与宿主生物相容性的检验学评估 由于生物材料与人体组织直接接触，所以对材料表面有较高要求。作为生物材料，一般必须具有的性能有：良好的生物相容性、对细胞和机体无毒性、不引起细胞突变、不引起炎症和免疫排斥反应等不良组织反应；良好的生物降解性或生物吸收性，最终被机体代谢或吸收或排出体外；高孔隙率、适当的孔径尺寸以及高表面积；良好生物力学性能，符合细胞、组织器官要求，为细胞提供适宜的微环境、保持所培养组织的结构形貌完整性和稳定性等[1-2]。因此，支架自身的性能在支架置入后对宿主有着至关重要的作用，而对支架置入后与宿主反应的评估主要是通过检验评估来完成的，主要表现在一些炎症因子的反应方面。
4.4.1 血清C-反应蛋白 血清中的C-反应蛋白水平升高是动脉粥样硬化及冠状动脉心脏疾病的重要危险因子,与冠状动脉综合征密切相关,并可预测冠心病的风险及预后[3]。作为急性炎症反应物的血浆C-反应蛋白水平与冠状动脉的急性损伤和冠状动脉的发生与发展有着密切的联系[4]，有报道C-反应蛋白水平的升高与心血管危险性呈正相关[5],是支架治疗冠状动脉疾病后发生狭窄的危险信号,也是心血管病发生和死亡的危险因素[6]。冠状动脉内支架术前、后患者血清C-反应蛋白水平与冠脉内支架置入远期疗效相关。
4.1.2 炎性趋化因子 通过对冠状动脉支架置入前、术后白细胞介素10、白细胞介素18浓度的变化与心血管不良事件的相关性的研究证明冠状动脉支架置入后存在炎性反应, 白细胞介素10、白细胞介素18可能是反映支架置入后早期炎性反应的敏感指标[7]。白细胞介素10、白细胞介素18 的变化程度与不良心血管事件的发生存在相关性,即白细胞介素18的变化量与不良心血管事件间存在正相关关系,而IL-10的变化量则与不良心血管事件呈负相关关系[8]。血TNF2α、白细胞介素26 和白细胞介素28也是冠状动脉支架置入后炎症反应的敏感指标，血TNF2α、白细胞介素26 和白细胞介素28 浓度显著增高,提示是冠状动脉支架置入加剧了炎症反应,结果与国外报道的相似[9-10]。支架置入后促炎因子白细胞介素26,抗炎因子白细胞介素210 及白细胞介素26 /白细胞介素210比值的变化,是支架置入后炎症细胞因子网络中促炎因子与抗炎因子的平衡状况及与临床关系的重要表现[11]。冠状动脉支架具有免疫原性，可引起免疫反应，故研究直接冠状动脉支架植入术与常规冠状动脉支架植入术前后血清白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、白细胞介素18、以及肿瘤坏死因子等水平的变化，可了解支架术后早期炎性反应的机制及与远期临床再狭窄的关系。冠状支架置入后上述指标升高可能是术后发生再狭窄的预报标志也对冠状动脉支架置入后生物相容性的评价有一定价值。
4.1.3 生长因子及相关细胞因子 胶原纤维和弹性纤维是维持血管弹性和机械强度的主要物质,也可以作为支架置入后与宿主良好相容性的衡量指标，支架要有较低的抗原性,良好的生物可降解性和非免疫原性,可以结合生长因子和细胞因子,对宿主细胞的黏附、迁移、增殖和分化起调节作用[12-13]。这些成分共同形成了一个符合生理要求的微环境,促使细胞生长增殖和组织再生[14]。支架还要符合人体可溶性蛋白、脂质、核酸等细胞成分的特征。
4.2 冠状动脉支架置入后细胞相容性的表现
4.2.1 外周血热休克蛋白70(HSP70)的水平 近来较多的证据表明炎症与动脉粥样硬化的发生及发展密切相关, 且已应用炎症的生物标志物预测冠心病的危险性[15]。冠状动脉斑块破裂的基础上继发血栓形成是引起ACS的主要原因, 局部和系统炎症在冠状动脉粥样硬化斑块发生发展、斑块破裂和随之发生的闭塞性血栓中扮演着关键角色[16]。HSP70是生物体在炎症、缺血、缺氧等因素刺激时在所有生
物细胞表达迅速增加的一组蛋白质。越来越多的基础及临床研究支持HSP70 可通过介导炎症与免疫反应参与动脉粥样硬化及心血管疾病的发生发展[17-18], 免疫组化方法和心肌活检可以在动脉粥样硬化病变处检测到HSP70 的表达, HSP70不仅可在心肌组织细胞内及细胞表面表达, 还可在单核细胞内表达并进入血液循环[19]。为验证紫杉醇涂层支架临床应用后材料及宿主的相关反应。王建平、毛善奎等[20]观察了接受紫杉醇涂层支架介入治疗的急性冠状动脉综合征患者的外周血热休克蛋白70水平变化。结果提示，应用紫杉醇涂层支架临床治疗近期效果评估中，外周血热休克蛋白70水平高的急性冠状动脉综合征患者近期心脏事件发生率较高，说明外周血热休克蛋白70可能成为判断紫杉醇涂层支架介入治疗后不良事件发生率的独立因素之一。
4.2.2 细胞凋亡相关基因蛋白 聂晓敏, 周玉杰等[21]观察二烯丙基三硫化物涂层支架对犬冠状动脉损伤后细胞凋亡和凋亡相关基因蛋白Bcl-X1表达的影响。表明动脉粥样硬化和经皮冠状动脉内成形术后再狭窄等心血管疾病的形成都与细胞增殖过度、凋亡相对不足有关。而且这两种疾病可被一些共同的化学物质抑制，故认为这两种疾病具有共同的分子生物学机制。二烯丙基三硫化物是从大蒜中提取的一种有效化学成分，现已可人工合成。二烯丙基三硫化物可抑制多种肿瘤细胞增殖，其机制与诱导肿瘤细胞凋亡有关。
内皮祖细胞是一种起源于骨髓的原始细胞,在一定条件下可定向分化为成熟的内皮细胞。内皮祖细胞能募集、归巢到血管损伤区，分化为内皮细胞,促进血管再生。除骨髓之外，骨骼肌、血管软组织中都可检测到内皮祖细胞。这一发现不仅开拓了干细胞的研究,也为缺血性疾病的治疗提供了新的策略。内皮细胞或内皮先祖细胞种植支架作为一种具有加速内皮修复功能的新型支架，成为抗再狭窄的新策略之一，在冠状动脉疾病的介入治疗中将占有重要地位[22-23]。同时，血管内支架内皮化的设想解决了支架植入后再狭窄的两大问题，是单纯支架放置后加用系统药物干预“支架包被多聚体”肝素等方法所不能比拟的。利用转基因的方法使内皮细胞表达有活性的多肽，从而达到预期的治疗作用[24]。
4.3 冠状动脉支架置入后的血液相容性及炎症反应的表现
4.3.1 血小板及炎症超化因子 支架置入后的血液相容性严重影响了其远期预后，而且使促进了支架置入后的再狭窄,人们普遍认为是局部血管对于机械性损伤的一种过度修复反应,主要包括: ①血小板的聚集,黏附和生长因子的释放。②炎症反应。③血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和增殖。④血管弹性回缩和重构。冠状动脉内支架术后炎症的发生与球囊机械扩张造成动脉内膜受损、缺血再灌注损伤及血管痉挛等因素有关。刘海波等[25]、Hojo等[26]发现冠状动脉置入术后C反应蛋白、血清白细胞介素6显著升高,对比研究单纯冠状动脉造影发现冠状动脉造影前、后无变化,术后24 h的心肌酶(CK-MB)、肌钙蛋白T不升高,提示C反应蛋白、血清白细胞介素6的升高不是由于心肌局灶坏死所引起,而是支架置入所诱发的冠状动脉局部炎症的一种表现。直接冠状动脉支架置入可避免预扩张球囊阻塞冠状动脉造成的心肌缺血并发症、缩短累计缺血时间、减轻预扩张导致冠状动脉内膜撕裂损伤,特别是血管壁纵形损伤,降低了夹层、痉挛、急性、亚急性血栓形成的发生率,可明显降低触发冠状动脉炎性反应的程度。韩雅玲等[27]也证实直接支架置入较常规支架置入患者心肌缺血复发及主要不良心脏事件发生率包括再狭窄率均明显降低。
血管内膜的增殖是支架术后再狭窄的主要病理机制，而支架置入触发的局部炎症反应可能是其始动因素之一。多项临床研究发现PCI围手术期冠状动脉循环中有细胞因子、黏附分子等炎症递质的释放，且其释放量与支架术后远期再狭窄等预后相关[28]。进一步的研究发现细胞因子、黏附因子及生长因子的分泌与细胞内核因子κB的表达紧密关联。核因子κB是广泛存在于细胞质中的快反应转录因子，细胞处于静息状态时，与其抑制性蛋白IκB结合呈非活性态。它可被细胞因子、蛋白激酶C激活剂、氧化剂以及脂多糖、紫外线等激活。核因子κB的激活能引起一系列基因的表达增加，这些基因的产物参与炎症和免疫反应。反之，由核因子κB调节的产物，又能激活核因子κB。这意味着存在着一个能放大且延续炎症反应的复杂的调节环路。
4.3.2 胶原及细胞间黏附因子 以血清C-反应蛋白为指标的实验表明[29-34]，术前血清C-反应蛋白升高对冠状动脉支架术远期心脏事件发生率无显著影响，但术后血清C-反应蛋白升高者远期心脏事件发生率显著增加，提示术后血清C-反应蛋白升高对选择性冠状动脉内支架患者远期预后有一定的预测价值。除了C-反应蛋白之外，术后再狭窄与炎症反应的关系还可以通过其他炎症因子来表述，如白细胞介素6，P选择素，可溶性细胞间黏附分子1和hs-C反应蛋白等[35]。此外，III型胶原也可作为指标[36]。相关实验表明，一些载药支架也可以减少炎症反应的发生，继而减少术后再狭窄的发生[37-40]。如西罗莫司洗脱支架、Zotarolimus洗脱支架、雷帕霉素洗脱支架、c-myc反义寡核苷酸涂层支架、内皮前体细胞CD34抗体涂层支架等[41-42]。

5 结论

冠状动脉支架置入在冠状动脉疾病的治疗方面的研究虽已取得较大进展，但是还有许多问题需要进一步深入研究。最大的问题在于置入对血管内膜造成的机械性损伤, 以及术后相容性欠佳，支架作为异体物质对血管壁的持续刺激导致炎症反应、免疫反应等，释放炎症因子促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖, 最终导致支架内再狭窄。尽管如此，冠状动脉支架置入仍然是冠状动脉疾病的治疗的最有效方法。通过有效的检验学分析证实，治疗应该通过抗增生、局部药物释放等方法直接增加局部对促增生炎性刺激的抵抗力和减少机体炎症反应的强度和持续时间，以提高冠状动脉支架的生物相容性。

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