课题背景：药物洗脱支架治疗冠心病的疗效已经显示出比金属裸支架更好的疗效，能显著降低置入后血管发生再狭窄率和心血管不良事件。国产药物洗脱支架(FIREBIRD)也有大规模、多中心临床注册研究，一些初步结果证实了良好的安全性、生物相容性及有效性。但国产药物洗脱支架在前降支长病变中相关问题尚需探讨。

同行评价：文章对比分析了国产雷帕霉素药物洗脱支架和金属裸支架置入冠状动脉长病变血管后的相关数据，认为国产雷帕霉素药物洗脱支架在用于降低冠状动脉长病变再狭窄方面安全有效，具有一定的临床意义。

相关链接：Firebird雷帕霉素药物洗脱支架中国注册登记研究的结果是在2007年CIT会议上由高润霖院士发布的。国产雷帕霉素Firebird支架与Cypher支架在中国的注册研究进行了横向的比较，可以看到主要不良心血管事件仅为3.6%，晚期管腔丢失是0.14，节段内再狭窄发生率为5.3%，这一结果显示了国产火鸟支架与进口药物支架Cypher有相似的安全性与有效性。

1抚顺矿务局总医院心内科，辽宁省抚顺市 113008; 2抚顺市中心医院心内科，辽宁省抚顺市 113008; 3抚顺市中医院药物科，辽宁省抚顺市 113008

闫振明，男，1961年生，山东省单县人，汉族，1991年大连医科大学毕业，学士，副主任医师，副主任，主要从事心脏病介入治疗。
zhufuyin2002@yahoo.com

摘要
目的：对比国产雷帕霉素药物洗脱支架（firebird火鸟）和金属裸支架置入冠状动脉长病变血管后的安全性、生物相容性及血管重建作用。
方法：选取2005-07/2007-07抚顺矿务局总医院行支架置入治疗冠状动脉长病变（单根血管病变长度≥ 20 mm）患者215例为观察对象。置入药物洗脱支架134例，置入金属裸支架81例。支架均由微创医疗器械（上海）有限公司提供。置入者为本科从事冠状动脉介入治疗≥ 10年的副主任医师。根据病变血管近端及远端血管直径，按1：1比例选择支架，支架长度以超过病变两端3~5 mm为准，置入术中经动脉鞘管注入肝素5 000 U，术后腹壁皮下注射低分子肝素钙0.4 mg 共3 d，大部分患者使用球囊进行预扩张。冠状动脉造影定量分析支架内或支架临近血管(5 mm)管腔直径狭窄程度> 50%为血管造影再狭窄。
结果：共215例患者238处靶病变完成冠状动脉造影检查随访。①术后1个月复查血常规，凝血相检查，无一例出现造血系统细胞成份、数目、形态不良改变。②随访造影显示无一例支架松脱、移位；无一例血管局部增生反应。③对影响长病变支架再狭窄因素的logistic回归分析发现，支架类型是对长病变支架内再狭窄影响最大的危险因素。④置入后6个月随访置入药物洗脱支架组再狭窄率为15.49%，置入金属裸支架组再狭窄率为47.92%，两组比较差异有显著性意义 （P < 0.001），药物洗脱支架组靶病变血管重建率、置入支架后扩张的比例要明显好于金属裸支架组（P < 0.001）。
结论：国产雷帕霉素药物洗脱支架（firebird火鸟）在置入冠状动脉长病变后无特殊生物相容性反应，在降低再狭窄率及血管重建方面优于金属裸支架。
关键词：雷帕霉素；药物洗脱支架；冠状动脉；长病变；再狭窄；生物相容性

闫振明，朱福音，马兰，关文畅.金属裸支架与国产药物洗脱支架置入冠状动脉长病变后的血管重建及生物相容性效应[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(17):3209-3212 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3209(ps).pdf]

中图分类号: R541.4
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)17-03209-04

收稿日期：2007-10-18
修回日期：2008-03-04
(07-50-10-5622/M·A)

Revascularization and biocompatibility of domestic rapamycin drug-eluting stent versus bare metal stent in the treatment of long coronary artery lesions

Abstract
AIM: To compare the safety, biocompatibility and vascular rebuilding effect of domestic rapamycin drug-eluting stent (Firebird) and bare metal stent for long coronary lesions.
METHODS: From July 2005 to July 2007, 215 patients with long coronary lesions (single vascular lesion length ≥ 20 mm) undergoing stenting were selected from Mining Bureau General Hospital of Fushun. Of them, 134 cases were treated by drug-eluting stent, and 81 cases by bare metal stent. Both stents were provided by MicroPort Medical (Shanghai) Co., Ltd. The surgery was performed by associate chief physician engaging in coronary intervention for more than 10 years. According to proximal and distal affected vascular diameter, stent was selected at ratio of 1:1, and stent length was 3 to 5 mm larger than two ends of lesions. All patients were given arterial sheath injection of 5 000 U heparin, and abdominal subcutaneous injection of 0.4 mg low-molecular-weight heparin calcium after surgery for 3 days. Most of the patients underwent balloon pre-expansion. Quantitative analysis of coronary angiography or vascular (5 mm) luminal diameter adjacent to stent stenosis > 50% was regarded as angiographic restenosis.
RESULTS: 215 patients (238 target lesions) were followed-up by coronary angiography. ①One month after surgery, blood routine and coagulation examinations showed that no adverse changes were found in cell components, number and appearance of hematopoietic system of patients. ②Coronary angiography suggested no stent dislocation or vascular local hyperplasty in patients. ③Logistic analysis of influential factors for long lesions showed that stent pattern was the most risk for restenosis after stenting. ④Six months after stenting, restenosis rate of drug-eluting stent group was 15.49%, and bare metal stent group was 47.92%. There were significant differences between the two groups (P < 0.001). In addition, the target lesion revascularization rate and expansion ratio after stenting in drug-eluting stent group were significantly better than the bare metal stent group (P < 0.001).
CONCLUSION: In treatment of long coronary artery disease, domestic rapamycin drug-eluting stent (firebird) shows no specific biocompatibility and it has superior effect in revascularization rate and reducing restenosis rate than bare metal stents.

Yan ZM, Zhu FY, Ma L, Guan WC.Revascularization and biocompatibility of domestic rapamycin drug-eluting stent versus bare metal stent in the treatment of long coronary artery lesions. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(17):3209-3212(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3209(ps).pdf]

0 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）患者应用药物洗脱支架取得良好的效果，但是目前国产雷帕霉素药物洗脱支架对长病变的临床应用效果研究缺乏专业性报道，本文回顾性分析215例冠心病患者资料以期了解国产雷帕霉素药物洗脱支架（firebird火鸟）和金属裸支架置入冠状动脉长病变血管后的生物相容性及其安全性。

1 对象和方法

设计：观察对比实验。
单位：抚顺矿务局总医院，抚顺市中心医院，微创医疗器械（上海）有限公司。
对象：选择抚顺矿务局总医院2005-07/2007-07收治的冠心病患者215例，其中男190例，女例25，年龄（58.6±10.2）岁。置入药物洗脱支架者134例，置入金属裸支架者81例。
Firebird支架和裸支架均由微创医疗器械（上海）有限公司提供, Firebird支架是在Mustang 支架基础上生产的雷帕霉素药物洗脱支架,同时支架上还涂有抗血小板聚集药物西洛他唑加强了其抗血小板聚集的作用。
设计、实施、评估者：由第一作者提出设计，由第一、二作者进行手术实施，由第二作者及微创医疗器械（上海）有限公司赵树森负责资料收集及评价。
方法：由本科从事冠状动脉介入治疗≥ 10年，年完成支架置入200余例的心内科副主任医师完成。所有患者均行冠状动脉造影检查选取单根血管病变长度≥20 mm为拟介入血管。所有患者术前3 d和术后至少6个月接受阿司匹林300 mg和氯吡格雷75 mg等药物规范治疗。入选患者均按Judkins法行冠状动脉造影检查以明确病变，按标准方法行冠状动脉内支架置入，参考病变血管近端及远端血管直径，按1∶1比例选择支架，支架长度以超过病变两端3~5 mm为准，以残余狭窄< 10%，远端前向血流为TIMI 3级，术中及住院期间无严重心脏不良事件视为经皮冠状动脉介入治疗成功。所有患者术中经动脉鞘管注入肝素5 000 U，术后腹壁皮下注射低分子肝素钙0.4 mg 共3 d，大部分患者使用球囊进行预扩张。
记录两组患者一般情况、冠心病危险相关因素、病变血管特征以及术后6个月左右进行随访复查冠状动脉造影检查的结果，冠状动脉造影定量分析采用心血管测量系统（MEDCON）进行测量。所有的定性分析由术者执行，并且术后另请心内科主治医师审核复议。冠状动脉造影定量分析支架内或支架临近血管(5 mm)管腔直径狭窄程度> 50%为血管造影再狭窄。
主要观察指标：①支架置入后再狭窄发生率。②靶病变血管重建率。③住院期间主要心血管事件，死亡情况。④材料与宿主的生物相容性反应。
统计学方法：支架总长度为每个病变置入单个支架或支架重叠后冠状动脉造影定量分析测量分析结果。参考血管直径，支架内直径均由冠状动脉造影定量分析进行测量。所有数据采用SPSS 13.0版本软件数据包处理，计量资料以_x±s表示，采用t检验统计分析；计数资料用%表示，采用χ2检验统计分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 人口学资料与一般临床情况 215例患者238处病变，资料完整可供统计学评估。两组间患者性别、年龄、病变血管数及易患因素情况差异均无显著性意义（P > 0.05）。说明两组间基线值差异无显著意义，具有可比性，见表1。
2.2 两组病变基本特征、操作方法和术后即刻结果比较 两组的病变基本特征和操作方法的比较见表2。药物洗脱支架组置入支架后扩张的比例高于金属裸支架组(P < 0.001)，置入药物洗脱支架组术前参考血管直径要小于金属裸支架组(P < 0.05)，且置入药物洗脱支架组小血管病变高于金属裸支架组(P < 0.05)，两组在病变复杂程度和病变长度方面差异无显著性意义。

3 随访结果 两组随访时间差异无显著性意义。置入药物洗脱支架组再狭窄率为15.49%，置入金属裸支架组再狭窄率为47.92%，两组差异有显著性意义(P < 0.001)，药物洗脱支架组靶病变血管重建要明显好于金属裸支架组(P < 0.001)。两组均未出现死亡病例。见表3。

2.4 影响复杂长病变支架内再狭窄因素的Logistic回归分析 对以往影响支架再狭窄的因素分析结果显示支架类型是对长病变支架内再狭窄影响最大的危险因素OR(95%CI)为5.68(2.34~12.42)，P < 0.01。
2.5 材料与宿主的生物相容性反应 置入国产雷帕霉素支架患者随访造影显示无一例支架松脱，移位；无一例血管局部增生反应；术后1个月复查血常规，凝血相检查，无一例出现造血系统细胞成份、数目、形态不良改变。

3 讨论

在以往的临床研究中长病变一直是支架内再狭窄的高危因素[1]，大规模临床试验[2-5]已证实，携带雷帕霉素的药物洗脱支架可明显降低再狭窄发生率，雷帕霉素是细胞内一种受体蛋白(FKBPL2)的配体，与FKBPL2结合后，刺激P27kip 1，使其增多[6]。P27kip l是一种CDKI,可以使处于细胞周期中的平滑肌细胞停滞在G1期的晚期，从而抑制平滑肌细胞增殖[7-8]。在冠心病介入治疗中，弥漫性长病变约占20%[9]，冠状动脉长病变因病变弥漫，远端血管直径较小，不是冠状动脉旁路移植术的较好适应证，是目前介入领域争论比较多的地方，在PRESTO研究中对1 312例单支病变接受支架置入的患者分析发现病变长度大于20 mm为支架置入术后再狭窄的独立危险因素[10]。在早期金属裸支架与球囊扩张在复杂病变比较研究中，长度> 20 mm参考血管且直径> 3 mm的病变术后6个月随访时金属裸支架组的再狭窄率为27%，单纯球囊扩张为42%。在9个月随访时，患者不能从置入金属裸支架中获益[11]，进口药物洗脱支架治疗冠心病与金属裸支架比较显示出良好的效果。国产药物洗脱支架在冠心病治疗中，已经有大规模、多中心临床注册研究在进行中。一些初步研究结果也证实与进口药物洗脱支架具有同样的有效性及安全性[12]。Kastrati等[13]报道，725例冠状动脉弥漫病变患者支架置入后随访1年，支架长度20~35 mm和支架长度> 35 mm对比，支架段越长，再狭窄发生率越高。考虑可能与较长的支架导致更加严重的内膜损伤或诱发更为强烈的炎性反应，刺激内膜纤维组织增生有关，认为支架直径和长度影响支架再狭窄。现己明确，病变长度是支架术后再狭窄的独立危险因素。
本次研究患者病变均为再狭窄发生的高危病变，术前平均参考血管直径(2.76±0.26) mm，尽管药物洗脱支架组比金属裸支架组有更多小血管病变，但是药物洗脱支架组的再狭窄率与Tsagalou等[14]随访13个月观察66例左前降支弥漫长病变串联药物支架治疗研究中报告结果相似。Ellis等[15]最近提出无论是用药物洗脱支架还是金属裸支架，只要平均病变内晚期腔径丢失在0.50~ 0.65 mm范围内就会相对低的再狭窄率。更大的晚期腔径丢失意味着更高的临床再狭窄率出现。多个BMS临床试验已经证实平均晚期支架内腔径丢失在0.8~1.0 mm，临床再狭窄率在15%~25%。本文观察国产雷帕霉素药物洗脱支架（firebird火鸟）的平均晚期腔径丢失明显小于金属裸支架。高润霖等[16]报道随访的125例支架置入患者从一般临床情况、病变特征和手术操作方面分析了冠状动脉支架置入术后再狭窄的危险因素和预测因子，认为血脂、病变狭窄程度、参考血管直径、支架置入和术后残余狭窄及为相关动脉独立危险因子,但其中病变长度并未列入。本次试验发现通过对以往影响支架再狭窄的因素分析结果显示支架类型是对长病变支架内再狭窄影响最大的危险因素，所以对于长病变的治疗，国产雷帕霉素药物洗脱支架（firebird火鸟）有着良好的效果，在降低再狭窄率方面优于金属裸支架。

4 参考文献

1 Qiao SB,Hou Q,Xu B,et al.Zhonghua Xinxueguanbing Zazhi 2006;34(6):487-491
乔树宾，侯青，徐波，等.药物洗脱支架和金属裸支架治疗弥漫病变的比较研究[J].中华心血管病杂志，2006，34（6）：487-491
2 Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al.A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346(23):1773-1780
3 Sousa JE, Costa MA, Sousa AG,et al. Two-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus-eluting stents in human coronary arteries. Circulation 2003;107(3):381-383
4 Holmes DR Jr, Leon MB, Moses JW, et al.Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation 2004;109(5):634-640

5 Kelbaek H, Helqvist S, Thuesen L, et al.Sirolimus versus bare metal stent implantation in patients with total coronary occlusions: subgroup analysis of the Stenting Coronary Arteries in Non-Stress/Benestent Disease (SCANDSTENT) trial. Am Heart J 2006;152(5):882-886
6 Marx SO, Jayaraman T, Go LO, et al.Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995;76(3):412-417
7 Gregory CR, Pratt RE, Huie P, et al.Effects of treatment with cyclosporine, FK 506, rapamycin, mycophenolic acid, or deoxyspergualin on vascular muscle proliferation in vitro and in vivo. Transplant Proc 1993;25(1 Pt 1):770-771
8 Gregory CR, Huie P, Shorthouse R, et al.Treatment with rapamycin blocks arterial intimal thickening following mechanical and alloimmune injury. Transplant Proc 1993;25(1 Pt 1):120-121
9 Yang F,Li SL,Li Y,et al.Zhongguo Xinxueguanbing Yanjiu Zazhi 2007;5(4):282-283
杨锋，李绍龙，李易,等.国产长药物支架治疗冠脉长病变的疗效评估[J].中国心血管病研究杂志，2007,5（4）：282-283
10 Singh M, Gersh BJ, McClelland RL,et al. Clinical and angiographic predictors of restenosis after percutaneous coronary intervention: insights from the Prevention of Restenosis With Tranilast and Its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation 2004;109(22):2727-2731
11 Serruys PW, Foley DP, Suttorp MJ, et al.A randomized comparison of the value of additional stenting after optimal balloon angioplasty for long coronary lesions: final results of the additional value of NIR stents for treatment of long coronary lesions (ADVANCE) study. J Am Coll Cardiol 2002;39(3):393-399
12 Xu XY.Zhonghua Xinxueguanbing Zazhi 2005;32(8):759
徐义先.国产药物洗脱支架治疗冠心病病变的近期疗效[J].中华心血管病杂志，2005，32(8)：759
13 Kastrati A, Sch?mig A, Elezi S, et al.Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997;30(6):1428-1436
14 Tsagalou E, Chieffo A, Iakovou I, et al.Multiple overlapping drug-eluting stents to treat diffuse disease of the left anterior descending coronary artery. J Am Coll Cardiol 2005;45(10):1570-1573
15 Ellis SG, Popma JJ, Lasala JM, et al.Relationship between angiographic late loss and target lesion revascularization after coronary stent implantation: analysis from the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2005;45(8):1193-1200
16 Gao RS,Chen JL,Yang YJ,et al.Zhonghua Xinxueguanbing Zazhi 2000;28(6):426-429
高润霖，陈纪林，杨跃进，等.冠状动脉内支架置入术后再狭窄的危险因素和预测因子[J].中华心血管病杂志，2000,28(6)：426-429