应用要点：当前针对轻中度根治性前列腺切除术后轻、中度尿失禁患者仍以非手术治疗为主。作为近年来兴起的新疗法——盆底磁刺激，对各种类型尿失禁患者均显示一定的疗效。盆底磁刺激应用于前列腺根治术后尿失禁目前处于临床探索阶段。

偏倚或不足：本实验是单中心的随机、对照研究。不足之处在于实验设计中未设空白对照组，即前列腺癌根治术后发生尿失禁后不予任何处理。

重要的概念：从美国食品药物卫生管理局于1998年6月批准盆底磁刺激用于临床治疗，治疗主要适应证为尿失禁。包括压力性尿失禁、混合性尿失禁、急迫性尿失禁以及因其他的问题而接受治疗。体外磁刺激疗法提供了一种强化骨盆底肌的新治疗途径，同时由于神经组织对磁刺激的敏感性，该疗法对骨盆底器官的支配神经亦产生一定的刺激治疗作用。

西南大学医院内科，重庆市 400715

粟 爽，女，1970年生，四川蓬安人，汉族，1992年川北医学院医学系毕业，主治医师，主要从事内科临床工作。
ss19700609@163.com

摘要：不可降解的覆膜支架和药物涂层支架从一定程度上抑制了内膜增生，降低了再狭窄的出现率，为冠心病的治疗带来了新的希望，但支架本身是一种金属异物, 可以导致血栓的形成和引起机体的免疫反应。新型生物可降解支架具有良好的生物相容性和生物降解性, 其降解产物降解为二氧化碳和水，参与新陈代谢，对人体无毒性，可以避免金属永久支架引起的并发症。但生物可降解支架也存在机械性能差、支撑力不足等问题。通过优化生物材料的整体性质，调整材料的分子结构，提高材料的生物稳定性和可控性，减少炎症反应及置入后血管再狭窄的发生，是医学和材料学界研究者关注的重要课题。
关键词：血管内支架；覆膜支架；药物涂层支架；生物可降解支架；再狭窄；生物相容性

粟爽，李万甫.三种不同材料血管内支架的生物相容性[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(17):3293-3296
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3293(ps).pdf]

中图分类号: R318
文献标识码: B
文章编号: 1673-8225
(2008)17-03293-04

收稿日期：2008-02-16
修回日期：2008-03-14
(54200804080015/YH·A)

Biocompatibility of three kinds of endovascular stents

Abstract:Nondegradable stent graft and drug-eluting stent inhibit intima hyperplasy to certain extent, reduce the incidence of restenosis, and probabilize the treatment of coronary artery disease. However, the stent is a metallic foreign body, so it can induce thrombogenesis or immune responses. Novel biodegradable stent has good biocompatibility and biodegradation. It can degrade into CO2 and H2O2, participate metabolism, with no toxicity or complication caused by permanent metal stent. However, the biodegradable stent possesses inadequate mechanical performance and support. How to improve the biological stability and controllability through optimizing material integral quality and modulating their molecular constitution, and how to reduce inflammatory reaction and vascular restenosis after stenting are the study focuses in medical and material fields.

Su S, Li WF.Biocompatibility of three kinds of endovascular stents. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(17):3293-3296(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3293(ps).pdf]

0 引言

随着血管内支架植入的广泛应用，支架置入后亚急性血栓形成和血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。一般认为血管弹性回缩、内膜损伤、血管平滑肌细胞增生、血栓形成是导致血管再狭窄的主要原因。
血管支架材料的生物相容性与血管再狭窄的发生密切相关，理想的支架材料应该具有足够的力学性能和柔韧性，优良的侧枝通过性和可视性，耐腐蚀抗血栓以及良好的扩张性，有较大的扩张比。因此选择合适的支架材料，是血管内支架植入的关键。
目前常用的支架材料包括生物医用金属、可生物降解聚合物及复合材料，涂层材料包括无机涂层、天然高分子涂层、合成高分子涂层和药物涂层。本文拟对不同材料血管内支架的材料学特性、生物相容性、应用情况及存在的问题进行简要阐述。

1 问题的提出

问题1：覆膜支架是否能减轻置入后的炎症反应？
用于制作支架的材料有医用不锈钢、钴合金、钛合金和镍钛合金，具有很好的柔顺性、生物相容性和抗凝性，但随着金属支架的应用，暴露出了一些不足和弊病，金属支架作为异物永久性存留体内，具有一定的致血栓形成性，使置入支架的血管发生再狭窄。针对上述不足，需要改进支架材料及其制作工艺，对支架表面进行修饰和改性，研究者通过将膜材料缝制或者其它特殊工艺覆在金属支架表面制备覆膜金属支架。人们关注的主要问题是覆膜金属支架是否减轻了支架对机体的刺激和血管壁的损伤？是否能有效地防止细胞内膜的增生？临床应用效果如何？
问题2：如何看待药物涂层支架的迟发性血栓形成？
药物涂层支架是在金属支架或其它材料支架表面加以药物涂层，置入后药物会释放进入动脉壁，以阻止新组织过量生长，药物涂层支架的应用被认为是冠心病介入治疗的一项革命。然而，2006年世界心脏病学大会上有专家指出，使用药物涂层支架的患者晚期血栓率偏高，即在手术半年多，容易在支架部位形成血栓。药物涂层支架的晚期血栓现象是否能彻底
否定药物涂层支架?是否应该退回到裸金属支架时代？如果继续使用药物涂层支架，是否能够解决迟发性血栓形成的问题？如何改进基质材料？如何控制涂层药物的释放？这是近些年争论的焦点。
问题3：如何提高生物可降解支架的机械性能？
生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成, 能对血管提供暂时性的支撑作用，在人体特定的病理过程中完成它的治疗使命后最终在体内降解消失,避免了金属支架置入对人体的长期异物影响, 受到材料学和医学界的广泛关注。目前国外对生物可降解支架的研究已经进入临床应用研究阶段。但生物可降解支架还有许多方面不足，与金属支架相比，用作生物可降解支架的材料的高分子聚合物的机械性能和力学性能较差，如何使生物可降解支架材料有足够机械支撑强度？如何准确地控制所携带的抗凝或抗增殖药物的降解速率？降解碎片是否会引起结石？上述问题均有待于进一步研究和解决。　

2 问题的讨论

2.1 覆膜支架 金属血管内支架是临床应用比较广泛的血管内支架产品。采用的主要材料有不锈钢、钛合金、钴合金和镍钛记忆合金。不锈钢、钛合金和钴合金常用于制作心血管支架。
材料的抗腐蚀性是金属支架中最重要的化学特性。金属表面的氧化层具有抗腐蚀性，其中铬和钛这种钝化作用就非常有效，血液能够分解许多金属的氧化层, 分解的离子可从金属表面转移到身体其他部位。经长期观察至今未发现金属支架有任何的局部和全身毒性迹象。
316L 不锈钢是金属血管内支架中应用最多的材料，316L 不锈钢中所含铬提供了很好的抗腐蚀性并能增加强度和硬度,因此316L 不锈钢具有很好的抗腐蚀性能和机械性能。
镍钛合金支架早期生物相容性良好, 但合金表面的镍存在着逃逸[1]。钽理论上在不透X 线性、生物相容性、机械性能和没有磁性方面优于不锈钢, 它被认为是生物惰性材料, 在血液中薄薄的钽氧化层带有负电荷, 减少了同样带有负电荷的血小板的粘附。但其表面负电荷可增加凝血连锁反应[2]。
但金属支架置入后可导致亚急性血栓形成,植入后易造成血管的损伤及引起体液和细胞反应,还可引起血管新生内膜增生,致再狭窄率高达25%~40%，促使人们对金属支架的材料及设计进行改性[3]，以提高支架的组织相容性和减少炎症反应的发生。
覆膜金属支架一般由金属支架和被覆的薄膜组成。薄膜材料种类很多，包括不可降解材料和可降解材料，不可降解材料主要有聚四氟乙烯、聚酯、涤纶或真丝织物等。可降解材料主要有聚乳酸和聚乙交酯系列材料，具有良好的生物相容性和降解性能。
与裸支架相比，覆膜支架对血管的损伤和血管内膜的刺激要轻，具有血栓源性小、炎性反应轻微和内膜增生少等特性，降低了血管的再狭窄率[4-5]。但覆膜支架也存在着一些较大的问题，如与裸支架相比，覆膜支架的输送系统要大得多，系统柔顺性差，难以通过迂曲的血管，容易损伤血管，且支架容易发生内漏、移位等。这些问题大大阻碍了覆膜支架的广泛应用。
2.2 药物涂层支架 药物涂层支架主要是在金属支架或其它材料支架表面涂以某种聚合物，并在此基础上结合一种抑制血管内膜增生的药物或抗体，支架在病变血管撑开后，药物能在血管局部缓慢释放，从而防止血管再狭窄的发生[6]。
药物涂层支架由支架、基质和药物三部分组成。以金属支架为主体，采用316 L不锈钢、钴基合金、镍钛合金等材料。基质为可降解多聚物薄膜。它是药物搭载控释的平台。常用的基质材料有聚乳酸, 左旋聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚纤维,和聚乙酰谷氨酸等。选用的药物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽、一氧化氮、巴马司他、水蛭素、华法令、甲基强的松龙、阿司匹林、苯酚米唑、潘生丁、抵克力得等。通过控制基质的降解速度,药物释放可以持续数周、数月,甚至超过1年。
目前临床应用最广泛的药物涂层支架包括由美国食品药品监督管理局批准使用的雷帕霉素涂层支架和紫杉醇涂层支架，以及肝素、地塞米松涂层支架等。　
近年来，雷帕霉素涂层支架和紫杉醇涂层支架在全球范围内得到广泛的应用。雷帕霉素为一种亲脂性大环内酯类抗生素,易通过细胞膜,具有较强的免疫抑制作用和抗菌、抗细胞增生作用[7]。
紫杉醇是一种微管抑制剂,其细胞毒性能特异性地与细胞中微管和β微管蛋白结合,促进微管形成,拮抗β微管蛋白的解聚,从而阻止微管裂而阻断细胞分裂，紫杉醇还能通过抑制血小板源性生长因子抑制细胞和新生内膜的增生[8]。预防再狭窄有显著疗效。
肝素是硫酸葡萄糖胺糖, 由葡萄糖醛酸糖和葡萄糖胺组成，高度带负电,并能通过其特定戊糖序列与抗凝血酶Ⅲ结合使其构型改变,故肝素是间接凝血酶抑制剂。具有促进内皮细胞释放纤溶酶原激活物，增强纤溶，降血脂、抗炎、抑制白细胞趋化、抑制平滑肌细胞增殖等作用,因而肝素不仅能抑制急性和亚急性支架内血栓形成,而且对中晚期再狭窄也有一定作用[9]。
随着各种临床实践及临床试验的展开,研究结果表明药物涂层支架以支架为载体携带药物,可在血管局部释放较大剂量的药物,抑制内膜过度增殖, 为再狭窄防治带来了希望。有学者认为药物涂层支架术后血管内皮延迟愈合，具有较高的迟发性支架血栓形成率。同时由于随访时间较短，药物涂层支架的安全性越来越引起人们的重视[10]。
2.3 生物可降解支架 生物可降解性血管内支架是最近受到广泛关注的一种新型血管内支架。生物可降解性血管内支架由可吸收材料制成，在短期内能支撑血管,达到血运重建的目的,最终能在体内降解为无毒产物,随机体正常代谢排出体外。避免了金属支架置入对人体的长期异物影响, 生物可吸收支架被吸收后血管可恢复正常收缩性,有利于防止血管再狭窄，可避免普通支架导致的血管动力消失，还可在同一病变处多次介入干预[11-12]。因为生物可降解支架的广阔应用前景，国外学者对其投入了大量研究。
生物可降解支架应用成功的关键在于可降解材料的选择。制备支架的生物可降解材料必须具备良好的生物相容性、足够的力学性能、可加工性、可消毒性及生物可降解性[13]。目前几种常用的生物可降解支架包括生物可降解聚合物材料支架、生物可降解铁支架、生物可降解镁合金支架。
生物可降解聚合物具有可吸收性、自膨胀的特点，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚羟基丁酸戊酯等高分子聚合物[14-15]，在生理或体内环境下组成材料的高分子链能自动断裂形成小分子而逐渐被机体代谢或吸收。
生物可降解聚合物的降解一般是由酯键水解引起的，所以材料亲水性、体液酸碱度会很大的决定材料的降解速度。乳酸单体按照旋光性的不同分为左旋和右旋两种。由于生物体内都是左旋，所以一般都选用聚左旋聚乳酸，聚左旋聚乳酸纤维具有较好的抗张力强度、柔顺性、热稳定性和机械性能。单一的左旋聚合物结晶度较高，降解慢，强度高。在聚合时加入右旋单体，可以降低结晶度，加快降解，实现对材料性能的调节。聚乙交酯由乙交酯共聚而成，与聚乳酸比较而言，乙交酯亲水性较好，降解比较快。
2004年Uurto等[16]报道了生物可降解自扩张聚乳酸支架的初步研究,将自扩张生物可降解性聚乳酸支架和裸金属支架置入2只猪和3只小猎犬的髂总动脉,发现血管损伤及血管炎症反应两组无明显差别,但聚乳酸支架血管壁局部有明显的炎症反应、平滑肌细胞增殖。随后Tan等[17]和Venkatraman等[18]又报道通过改变聚合物支架的成份、配比和制作温度可使生物可降解性冠脉内支架在37 ℃条件下通过弹性记忆方式在数分钟内自扩张到原来大小。也有研究[19]用高分子材料聚左旋乳酸制备生物可降解性血管内支架，具有可靠的机械强度和良好的生物相容性。
聚左旋乳酸是由L 型丙交酯或乳酸的聚合制得, 其在体内可逐渐降解为二氧化碳和水,对人体无毒性或无积累毒性。具有良好的生物相容性和生物降解性。与金属永久支架相比, 聚乳酸聚合物支架最大的不足就是其机械特性。聚合物支架不能保证有同样支撑力,并且更容易弹性回缩,同时支架材料相对比较松散,限制了其在小血管的应用。
镁是可被人体吸收的常量元素, 成人每天需要 250 mg 镁，镁合金支架包括93%镁，7%稀土元素，具有理想的机械支撑力,良好的生物相容性,且容易降解,其降解产物参与新陈代谢，还具有新生内皮化快速、低致血栓性和合适的降解时间等优点。
在2006 年美国ACC 年会summit 论坛上，Erbel 医师公布了可吸收金属支架临床试验PROGRESS-1 研究结果，结果显示可吸收金属支架植入达到预期结果，操作技术成功率高，近年来，对生物可降解支架的研究发展迅速，镁合金支架被认为是目前最有希望的生物可降解支架[20]。

3 结论

一个理想的血管支架应该具有最佳的生物力学相容性，输送时具有良好的弯曲血管通过性，撑开后有足够的支撑强度和优良的血管顺应性，在病变部位有良好的定位性和对血管壁的最小损伤性。
316L不锈钢、镍钛合金、钴基合金等金属支架已在临床得到广泛的应用，是当前治疗冠状动脉疾病的最有效方法。药物涂层支架可抑制新生内膜及血管平滑肌细胞增生,使再狭窄的发生率再次降低。新型血管支架材料的研究与开发成为医学和材料学家研究的重点。
支架的不断发展表明，目前支架材料可以通过改善表面性能、表面接枝或者涂覆生物活性高分子实现更多的生物学活性。生物可降解支架具有良好生物相容性，作为载体携带药物的可降解聚合物支架材料，避免了金属支架置入对人体的长期异物影响, 因其有完全可吸收性，对人体无副作用，有广阔的应用前景，受到材料学和医学界的广泛关注。
但生物可降解支架缺少与药物涂层支架相当的机械特性和力学性能[21]，容易发生弹性回缩，通过更合理的材料分子设计，增加支架的支撑力，控制一定的降解速率是未来研究的主要方向。如何综合应用生物材料制作新一代的血管支架，也已成为目前以及将来要研究的重要课题。

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