辽宁医学院附属第三医院心内科，辽宁省锦州市　121001

胡雅光，女，1962年生，内蒙古通辽市人，蒙古族，1985年内蒙古民族大学毕业，副主任医师，主要从事心血管疾病的临床研究。
zhanghuijiu1963@163.com

摘要：金属血管支架因其形态稳定性限制了血管的回缩，从而防止了不利的血管重构，但金属内支架本身具致凝性，置入血管后需长期抗凝治疗，作为异物置入后刺激血管内平滑肌细胞增生，不能完全预防再狭窄的发生，通过对金属支架表面修饰可以减少血栓形成。药物涂层支架以金属支架为载体携带活性药物到达血管损伤局部，使药物在较长时间内充分释放到血管壁内，减少支架植入后再狭窄的发生，但涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑制正常内皮细胞的再生，导致支架植入后血管内皮化过程延迟, 增加了迟发性血栓形成风险。支架置入术的操作技巧、不同的加工工艺及设计对血管的损伤方式和损伤大小不同，从而能够影响植入后再狭窄的发生。开发新的涂层材料、涂层药物、改进剂型、改善支架结构将是介入治疗领域研究的重点。
关键词：冠状动脉内支架；金属支架；药物涂层支架；加工工艺；血栓形成；再狭窄

胡雅光，张会久，杨英杰.冠状动脉内支架生物相容性及临床应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(17):3297-3300
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3297(ps).pdf]

中图分类号: R318
文献标识码: B
文章编号: 1673-8225
(2008)17-03297-04

收稿日期：2008-02-16
修回日期：2008-03-14
(54200803310008/YH·Y)

Biocompatibility and clinical application of coronary stents

Abstract:Resulting from the shape stability, metal vascular stent has limited the vascular retraction, and subsequently prevent the unfavorable vascular remodeling. However, the metal stent requires further anticoagulant therapy after implantation, induces the hyperplasy of vascular smooth muscle cells, and cannot completely prevent the occurrence of in-stent restenosis. Surface modification of metal stent may reduce thrombogenesis. Based on the metal stent, drug eluting stent can transfer the active drugs to the damaged vessels, release them into the vascular wall and inhibit the in-stent restenosis. The eluting drugs restrain both the proliferation of smooth muscle cells and the regeneration of normal endothelial cells, leading to delay the vascular endothelialization and increase the risk of delayed thrombogenesis. The effect of stent implantation on the modus and size of vascular injury varies according to different operational techniques, processing technologies and designs, thus influencing the occurrence of in-stent restenosis. It is a potential study topic of interventional therapy to develop new eluting materials and eluting drugs, modify formulation, as well as facilitate the stent structure.

Hu YG, Zhang HJ, Yang YJ.Biocompatibility and clinical applicaion of coronary stents. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(17):3297-3300(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-17/17k-3297(ps).pdf]

0 引言

随着人们物质生活水平的提高和生活方式的改变,心血管疾病发病率越来越高,因心血管狭窄引起的冠心病已成为危及人们健康的主要疾病。经皮腔内冠状动脉成形术自1977年应用以来已成为冠心病患者理想的治疗选择，但血管内再狭窄问题一直影响着经皮腔内冠状动脉成形术的远期疗效。
冠状动脉内支架置入是冠脉成形术进步和发展的重要标志，冠状动脉支架的制作材料分为金属材料和聚合物。金属材料化学性质稳定，能够长期置入血管内，但作为异物，其在人体中的长期安全性、生物相容性及出现血管内再狭窄现象等问题没有解决,使其应用受到限制。
近年来，人们针对血管内再狭窄发生的机制、影响因素进行了较多研究，对冠状动脉内支架的性能改进和表面修饰是防止血管内再狭窄的主要途径，这样药物涂层支架应运而生[1]，药物涂层支架被认为是冠心病治疗中的一项革命，其涂层里的药物会持续而稳定地释放出来，与普通裸金属支架相比,药物涂层支架可显著减少多种相关心脏病风险。但近年来有关其是否会导致血栓形成等安全性问题成为医学界关注的焦点。

1 问题的提出

问题1：如何降低金属支架置入后的炎症反应？
金属支架一般由不锈钢、钽和镍钛记忆合金制成。由于金属本身就具有良好的强度与柔韧性，但金属支架作为永久性金属异物置入血管后刺激血管壁，导致血管内膜增生;另外随着时间的推移金属材料逐渐老化,在体液中可被腐蚀并释放出金属离子, 对机体产生不良影响。如何获得具有优良的耐腐蚀性和血液相容性的金属表面？应用哪些表面处理方法可以有效的物理化学特性，同时又不会影响材料原有的固体特性？是实现金属支架在血管内成功使用的关键。
问题2：药物涂层支架是否仅仅延迟了置入后血栓形成？
药物涂层支架植入体内后，药物能够持续高浓度的释放，使药物能够在“靶位”达到有效治疗浓度，而且维持一定的释放时间，药物涂层支架作为一项新技术，其3年以上的疗效尚未得到完全肯定,药物涂层支架在抑制平滑肌细胞增生的同时，也抑制了损伤动脉的愈合及内皮化，因而可能导致局部延迟愈合，对药物涂层支架的长期疗效产生不利影响。那么如何选择涂层药物以降低支架置入后的血管内再狭窄率？如何提高涂层材料的生物相容性和血液相容性，避免炎症反应的产生？药物涂层支架置入过程中应注意什么？
问题3：血管支架加工工艺与支架的生物相容性有哪些关系？
血管支架作为置入人体的材料，应该具有优异的血液相容性，可靠的扩张性、力学持久性、良好的柔韧性、几何稳定性和耐腐蚀性，以及尽可能小的外径，这些性能的优劣都会直接影响其在临床应用中的成功与否。目前国内外对心血管支架的生物相容性研究开展得比较广泛,大多集中在材料本身的特性及植入后的生物相容性反应上，没有注意到支架加工工艺对血管支架生物相容性是影响，加工工艺将对材料的成分及组织产生重大影响。血管支架的加工工艺有哪些？为了获得性能等各方面都符合血管内支架要求的血管支架，如何采用合适的加工工艺？如何对支架结构进行优化设计？

2 问题的讨论

2.1 金属血管内支架 常用的制作支架的金属材料有316L不锈钢、铂铱合金、镍钛合金、钴铬合金、钽和钛。金属支架与经皮腔内冠状动脉成形术相比，大大地降低了急性血栓和血管内再狭窄的发病率[2]。
金属支架一般要求具有良好的抗腐蚀性和表面光滑度。腐蚀不仅降低或破坏了支架的机械性能，导致断裂、还会导致离子释放进入周围机体组织，影响细胞内的生物化学反应，同时腐蚀产物和腐蚀电流在体内还会激活组织，影响机体的新陈代谢，因此，置入性医用金属材料耐体液腐蚀的要求较高[3]。目前临床所用主要为316L 不锈钢、镍钛合金制成的金属血管内支架。
316L不锈钢是最常用和使用量最大的置入性金属材料，具有高强度和较好的透X射线性。真空冶炼制成的316LVM不锈钢的耐腐蚀性更好，也被用于支架材料[4]。
镍钛合金血管内支架具有良好的生物相容性、优良的机械性能，长期置入体内无毒副作用，能显著减少血栓形成[5]。与316L不锈钢材料相比有更高的弹性，可以有效的减缓管腔损伤，防止管腔内再狭窄，在介入治疗领域得到了越来越广泛的应用。
也有研究自主研制一新型近β医用钛合金TL E，结果表明，与临床上使用的316L 不锈钢、钛镍合金相比较, 新型近β钛合金TLE具有与316L 不锈钢相当的强度和良好的冷热成形能力及耐腐蚀性能[6]。
金属支架解决了支架植入术后血管的弹性回缩，但由于金属支架作为异物，其自身固有的物理特性和表面结构，在血液中会产生蛋白质吸附、腐蚀以及对血管壁的损伤等界面过程，不能解决内膜损伤和金属异物存在导致的内膜增生,难以控制平滑肌细胞的过度增生和迁移, 金属支架在血液中会释放出重金属离子，这些重金属离子会促进血栓的形成[7]，再狭窄的发生率较高。
许多研究者都试图通过对金属支架表面进行改性以进一步降低支架植入后的再狭窄率，如利用物理或化学的方法在金属支架表面形成无机陶瓷膜，大大改进了耐蚀性，减少金属的溶解和离子释放，应用低温等离子体对材料进行表面钝化即形成惰性层和覆盖聚合物薄膜，提高材料的耐腐蚀性、浸润性，减少材料与血液之间的相互作用，从而提高了材料的血液相容性[8]。
选择生物相容性良好的聚合物覆盖在金属支架表面, 不仅可以克服金属支架本身的致栓性, 加速血管的内皮化过程，而且可以作为抗栓、抗增殖药物的载体, 直接而集中地到达病患部位, 避免全身给药的毒副作用。
尹民等[9]以316L 不锈钢冠脉支架为模型, 在经过表面处理的316L 不锈钢基体表面制备了乙烯-乙烯醇共聚物药物涂层的性能进行了研究，结果表明真空条件下制备的涂层表面平滑致密, 交联后涂层力学强度增加, 溶胀度及药物的溶解度降低, 药物释放时间延长。
宋杰等[10]探索新的血管支架材料氧化钛，将其固定在SS 表面112 Lm 并吸附固定白蛋白、肝素, 获得较好的抗凝血性能,实验证明涂层的T i2O 有持久和稳定的抗凝血性能。药物涂层支架的出现给冠状动脉支架置入治疗带来了曙光。
2.2 药物涂层支架 药物涂层支架是将药物直接或通过适当的载体涂布于传统的金属支架表面，成为药物局部释放系统。药物涂层支架的靶向性局部药物释放可保证药物在病变局部的高浓度，而系统和循环中的低浓度毒性，保证了药物释放的可控性，具有广泛的应用前景。
常用涂层药物包括抗血管平滑细胞增殖和迁移药物雷帕霉素、紫杉醇、血管肽素、一氧化氮、巴马司他等；抗凝血药物如肝素、水蛙素、华发令等。抗炎症药物地塞米松、甲基强的松龙；血小板功能抑制剂，如阿司匹林、苯酚米唑、潘生丁、抵克力得等[11]。有些药物可以直接负载于金属支架表面，如前列腺素和紫杉醇，但多数药物都需要载体来携带。药物载体可以保证药物在支架扩张过程中不致流失，并能调整药物洗脱动力学。
药物涂层支架的药物载体是由一种或多种有机化合物形成的聚合物，常见的药物载体有丙烯酸甲脂、硫酸软骨素、聚乳酸、磷酸胆碱等，均具有良好的组织相容性，可减少局部炎症反应，降低血栓发生率，又能控制药物的释放速率满足靶部位的有效药物浓度，降低全身毒副反应。
支架加载的药物可以通过扩散机制或随着聚合物的降解而释放，其释放主要有3种方式包，括药物混合于聚合物中，以弥散方式释放，待其排空后聚合物才开始降解；药物非共价结合于聚合物中，聚合物表面发生水解，交链断裂，释放药物；药物与聚合物间为共价结合，只有当共价键断裂，药物才开始释放，持续时间较长[12]。
药物涂层支架在减少支架内新生内膜增生，预防再狭窄方面起到的重要作用，但药物涂层支架在改善冠状动脉介入治疗预后的同时也带来一些新的问题。涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑制正常内皮细胞的再生，导致支架置入后血管内皮化过程延迟，增加了迟发性血栓形成的风险。有学者质疑药物涂层支架可能并非彻底消除了再狭窄，而仅仅是推迟了它的发生，药物涂层支架的远期疗效及安全性使人担心[13]。
同时在支架置入后支架长度不能充分覆盖病变、支架释放过程中球囊引起的损伤等均可导致再狭窄，因此适宜的支架置入操作技术可减少血栓形成。支架植入前恰当的选择支架大小是支架置入的关键环节，支架过大可能对血管中膜、外膜和周围组织造成过度损伤而促进增殖反应，不能为通常的药物浓度所对抗；支架过小则可能因支架不完全贴壁使药物剂量不足以达到组织中所需要的水平。
减少球囊扩张次数、避免用长球囊预扩张后置入较短的药物洗脱支架而使损伤血管段暴露在支架边缘以外，而宜用短球囊预扩张并选择适当长度的药物洗脱支架完全覆盖损伤段血管。避免在一支血管中置入两个以上药物涂层支架，如需置入两个药物涂层支架，支架间必须重叠1.0~2.0 mm，不应留有间隙[14-15]。
2.3 支架的加工工艺与再狭窄的关系 性能优良的支架应具备良好的生物相容性、扩张性能，足够的支撑力和柔韧性，易弯曲、表面积小和符合流体力学等特性，支架的加工工艺及支架设计将对这些特性起决定性的作用。
目前常用的加工工艺包括水射流切割、光化学刻蚀、微电火花加工、掩膜与刻蚀、汽相沉积法以及激光切割法。
由于支架支撑杆的尺寸微细，特征尺寸< 110 μm时，一般机械加工的方法很难满足其成型要求。目前大多数支架采用激光切割管材而成, 激光切割具有切缝宽度小、切口平行度好、表面粗糙度小、尺寸精度高、工件变形和热影响区小、无机械应力及表面损伤等特点,可精确切割形状复杂的微细零件,同时其生产效率高,成本低[16-19]，是当前加工血管支架的主要手段，如激光切割不均匀，将导致支架在撑开过程中，出现变形不均匀，局部变形和应力集中，加剧病变部位血管内壁的内皮细胞损伤，术后再狭窄几率增大。
黄楚波等[20]采用计算机CAD 软件，以聚左旋乳酸为原料进行血管支架设计，并进一步用热熔性CO2 激光对支架进行加工，CO2激光加工精度可满足需要,加工使支架表面更光滑，激光加工对材料的组成和物理化学性质影响不大,不会产生新的有害物质,可为血管支架的高速度、高精度化、自动化、多图案加工提供新思路。
影响支架与血液相容性的因素主要为表面粗糙度。表面粗糙度越大,暴露在血液中的面积越大,凝血的可能性越大。在采用激光切割等方式完成粗加工后，进一步对支架给予表面精整是对提高血液相容性的重要作用。电化学抛光以其自身优点被优先考虑用于对支架的表面精整。抛光后的支架尺寸均匀,表面平整光亮,具有很高的金属光泽[23]。

3 小结

支架植入后血管再狭窄是一个多因素的复杂问题，可能与新生内膜增生及血栓形成有关，也可能与支架和血管壁的贴壁不良、超敏或异常的再内皮化有关[23]。药物涂层支架改善了冠状动脉介入治疗的预后，也带来许多新的问题。药物涂层支架在防止再狭窄的同时，又增加了延迟血栓形成的风险。目前支架涂层药物多使用单一药物，而再狭窄是由多种发病机制参与作用。因此，支架上所涂药物不可能在各个环节发挥作用。
开发新的涂层药物，寻找更加合理有效的药物组合，将两种或两种以上不同作用机制的药物合理地组合用于涂层支架,可能会使药物涂层支架的治疗作用产生质的飞跃。根据药物的局部释放动力学特点设计不同的涂层,改善药物涂层支架的结构也是目前冠状动脉内支架研究的重要课题之一。

4 参考文献

1 Mclean DR, Eiger NL. Stent design: Implications for restenosis. Rev in Cardiovas Med 2002;3(5):s16-s22
2 Beyar R. New devices in interventional cardiology: present and future. Isr J Medsci 1996;32(7):515-525
3 肖梅，毛福明，凌一鸣.低温等离子体对血管内金属支架的表面改性[J].真空科学与技术，2003，23(3):182-186
4 Raval A, Choubey A, Enginerr C, et al. Suface condotioning of 316LVM slotted tube cardiovascular stents. J Biomater Appl 2005;19(3):197-213
5 Thierrya B, Merhb Y, Blodeaub L, et al. Nitinol versus stainless steel stents: acute thrombogenicity study in an ex vivo porcine model. Biomaterials, 2002,23(14):2997-3005
6 罗丽娟, 于振涛, 周廉.一种生物医用近β钛合金的力学性能和腐蚀性能研究[J].稀有金属，2005，29(2):254-255
7 Haase J, Jung T, Storger H, et al. Long-term outcom after implantation of bare metal stents for the treament of coronary artery disease. J Interv Cardiol 2003;16(6):469-473
8 袁媛，余璐，马元辉，等.316L不锈钢支架表面药物涂层的初步研究[J].华东理工大学学报:自然科学版，2005，31（3）：382
9 尹民, 袁媛, 刘昌胜.316L 不锈钢表面聚乙烯-乙烯醇药物涂层的制备及性能[J].华东理工大学学报:自然科学版，2005，31（3）：386-389
10 宋杰,吴熹,黄楠，等.纤维蛋白原与吸附白蛋白、肝素的新型血管支架材料氧化钛的血液相容性[J].生物医学工程学杂志，2007; 24 (5)∶1097-1101
11 李凤香.药物涂层支架抑制内膜增生的作用及存在的问题[J].临床荟萃，2006，21（13）：981-983
12 薛松，张密林，景小燕.药物支架的研究进展[J].应用科技，2004，31（1）：59-61
13 Balcon R, Beyar R, Chierchia S, et al. Recommendations on stent manufacture, implantation and utilization. Eur Heart J 1997;18(10):1536-1547
14 吴永键，宋光远，杨跃进.冠心病介入治疗中的药物支架（一）[J].中国医疗器械信息，2005，11（2）：45-46
15 刘兰霞，冷希岗，宋存先.药物涂层支架的研究进展[J].国外医学:生物医学工程分册，2005，28（3）：168-171
16 顾兴中，倪中华.微孔结构血管支架的激光切割工艺[J].华中科技大学学报:自然科学版，35（Sup.Ⅰ）：143-146
17 张勇，强华，郝静，等.血管支架筋宽误差分析及激光加工工艺术优化[J].西南交通大学学报，2007，42（2）：229-233
18 黄远,田筝,刘文西，等.加工工艺对医用心血管支架生物相容性的影响[J].天津大学学报，2003，36（3）：374-379
19 蒙红云, 廖健宏, 官邦贵，等.心血管支架的光纤激光切割工艺[J].中国激光，2007,34(5):733-736
20 黄楚波, 敖宁建.可降解冠状动脉血管支架的设计与激光加工[J].应用激光，2007,27(3):224-227
21 王伟强，梁栋科，杨大智，等.冠脉支架系统瞬时膨胀过程的有限元分析及其优化设计[J].中国生物医学工程学报，2005，24（3）：313-329
22 张庆宝，王伟强，齐民，等.冠状动脉支架紧缩反弹行为有限元分析[J].北京生物医学工程，2006，25(4):366-370
23 季士委,黄楠,万国江,等.316L不锈钢血管支架材料电化学抛光工艺研究[J].中国介入影像与治疗学，2006,3 (3 ):217-220
24 Ong AT, Hoye A, Aoki J, et al. Thirty-day incidence and six month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45(6):947-953