肾移植术后巨细胞病毒肺炎发病特征及治疗：12例分析★

张昆鹏，顾梅，龙志华，关炳星，党受涛

课题背景：新型强效免疫抑制剂的广泛应用使肾移植术后急性排斥反应发生率明显降低，但过度免疫抑制会导致感染增加，严重影响肾移植患者预后。其中，肾移植术后巨细胞病毒肺炎病情进展迅速，治疗效果欠佳，已逐渐成为肾移植术后患者死亡和移植肾失功的重要原因之一。总结肾移植术后巨细胞病毒肺炎的发病特征并探寻治疗方案对于提高肾移植患者预后具有重要意义。

应用要点：①肾移植术后巨细胞病毒肺炎主要发生在移植术后早期，以术后前3个月多见。②术后早期定期检查巨细胞病毒-IgM和巨细胞病毒-DNA有助于及早发现巨细胞病毒肺炎。③较低的免疫抑制剂浓度可能有助于降低巨细胞病毒肺炎的发生率。④抗病毒治疗同时尽早减少或停用免疫抑制剂是治疗肾移植后巨细胞病毒肺炎的关键。

偏倚或不足：对肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者治愈以后的观察时间不够长，需继续观察人/肾长期存活情况；病例总数不多，拟在今后研究中进一步补充。

张昆鹏★，男，1982年生，河北省邢台市人，汉族，首都医科大学在读硕士，主要从事肝肾移植后感染方面的研究。
pengpen4523_cn@sina.com

通讯作者：顾梅，博士，副主任医师，硕士生导师，首都医科大学附属北京同仁医院移植中心，北京市 100730
gumei104@sohu.com

目的：肾移植术后巨细胞病毒肺炎病情进展迅速，治疗效果欠佳，已逐渐成为肾移植术后患者死亡和移植肾失功的重要原因之一。总结肾移植术后巨细胞病毒肺炎的发病特征，探寻其治疗方案。
方法：①2003-01/2007-09首都医科大学附属北京同仁医院移植中心收治的同种异体肾移植患者156例，其中12例肾移植术后发生巨细胞病毒肺炎。②细胞病毒肺炎患者的治疗方案主要包括抗病毒、尽早减少或完全停用免疫抑制剂、辅助呼吸等。③回顾分析其临床资料，包括巨细胞病毒肺炎的发病率、发病年龄、发病时间、临床表现、治疗经过及死亡率，总结其治疗经验。
结果：①156例肾移植患者中12例术后出现巨细胞病毒肺炎，发病率为7.7%。②患者年龄21~67岁，平均37岁。③发病时间为术后53~900 d，其中术后3个月内8例，4~6个月3例，6个月以后1例。④主要临床表现为发热、憋气以及进行性呼吸困难。⑤患者诊断为巨细胞病毒肺炎后立即予更昔洛韦抗病毒治疗，尽早减少免疫抑制剂用量，将环孢素A和他克莫司血药浓度分别维持在75 μg/L和2 μg/L左右，病情加重甚至出现急性呼吸窘迫综合征时停用所有免疫抑制剂。⑥12例患者痊愈10例（占83.3%），死亡2例（占16.7%）。
结论：抗病毒治疗同时尽早减少或停用免疫抑制剂是治疗肾移植后巨细胞病毒肺炎的关键。
关键词：肾移植；巨细胞病毒感染；器官移植

张昆鹏，顾梅，龙志华，关炳星，党受涛.肾移植术后巨细胞病毒肺炎发病特征及治疗：12例分析[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(18):3423-3426 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-18/18k-3423(ps).pdf]

中图分类号:R318
文献标识码:A
文章编号:1673-8225
(2008)18-03423-04

Characteristics and treatment of cytomegalovirus pneumonia in 12 renal transplantation patients

AIM: Cytomegalovirus pneumonia (CMV-P) develops fast after renal transplantation, but the therapeutic effect is not satisfactory, CMV-P has become one of important reasons for the death of patients and the dysfunction of transplanted kidney following renal transplantation. This study was designed to investigate clinical characteristics and treatment of CMV-P after renal transplantation.
METHODS: A total of 156 patients received allograft renal transplantation in the transplantation center in Beijing Tongren Hospital Affiliated of Capital Medical University from January 2003 to September 2007, and 12 of them occurring CMV-P were adopted in this study. The main treatment of CMV-P included antiviral therapy, reducing or withdraw the dosage of immunosuppressant as soon as possible and assisted respiration, etc. Clinical data of CMV-P patients after renal transplantation were analyzed on their morbidity rate, age, morbidity time, clinical manifestations, treatment and mortality rate. Then the treatment experience was concluded.
RESULTS: There were 12 of 156 renal transplantation recipients having CMV-P, and the morbidity rate was 7.7%. The average age of patients was 37 years, ranging 21-67 years. The interval from operation to onset was 53-900 days, and 8 of them within 3 months, 3 during 4-6 months, and 1 after 6 months. Fever, breath holding and progressive dyspnea were the primary clinical manifestation. The treatments included Ganciclovir antiviral therapy and reducing the dosage of immunosuppressant as soon as possible. The concentrations of ciclosporin A and tacrolimus were maintained around 75 μg/L and 2 μg/L, respectively. All immunosuppressive drugs would be withdrawn if patient's condition turned for the worse or acute respiratory distress syndrome occurred. Among 12 patients, 10 (83.3%) patients were cured and 2 (16.7%) patients died.
CONCLUSION: The most important treatment of CMV-P after renal transplantation is reducing or withdrawing immunosuppressive drugs at the same time of antiviral therapy.

Zhang KP, Gu M, Long ZH, Guan BX, Dang ST. Characteristics and treatment of cytomegalovirus pneumonia in 12 renal transplantation patients.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(18):3423-3426
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-18/18k-3423(ps).pdf]

同种异体肾移植已成为治疗终末期肾病的主要方法，随着新型免疫抑制剂的广泛应用，肾移植术后人肾存活率明显提高。肾移植术后巨细胞病毒肺炎发病率为10%~30%，死亡率高达65%，是移植患者最常见的机会性感染之一[1-3]。由于其起病隐匿，进展迅速，治疗效果差，已成为导致肾移植患者死亡的主要原因之一。本文总结分析首都医科大学附属北京同仁医院移植中心收治的12例肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者的诊治情况，探寻肾移植术后巨细胞病毒肺炎的治疗方案。

设计：病例分析。
单位：首都医科大学附属北京同仁医院移植中心。
对象：2003-01/2007-09首都医科大学附属北京同仁医院移植中心共收治同种异体肾移植患者156例，其中12例患者肾移植术后发生巨细胞病毒肺炎。本组12例患者均为首次移植，男8例，女4例；年龄21~67岁，平均37岁。患者术前PRA< 10%，HLA错配位点≤3个，为尸体供肾且淋巴毒试验阴性，供受者术前巨细胞病毒-IgG为阳性。所有患者对治疗及实验方案均知情同意，且得到医院伦理道德委员会批准。
临床表现及辅助检查：12例患者主要临床表现为不明原因发热，体温38.2~39.5 ℃，憋气以及进行性呼吸困难，无明显咳嗽咳痰。发病早期胸片无明显变化，后期呈间质性肺炎改变，弥漫性边缘不清的结节状病灶，肺纹理增粗或斑片状影。4例患者巨细胞病毒-IgM 阳性，8例巨细胞病毒-DNA阳性。
诊断：①有巨细胞病毒肺炎的临床表现。②胸片变化与上述变化一致；CT表现为两肺散在分布的磨玻璃影合并含“充气征”的实变影，小叶中央的小结节影[4]。③巨细胞病毒-IgM 和（或）巨细胞病毒-DNA阳性。 ④除外其他病原体所致肺炎。
本组12例患者的一般情况见表1。
设计、实施、评估者：设计、实施、评估均为本文作者，均经过正规培训。本组所有患者手术均由顾梅副主任医师担任术者，其从事外科工作20余年，已完成同种异体肾移植手术200余例，目前手术成功率100%。
方法：
免疫抑制及预防巨细胞病毒感染方案：
肾移植术后患者使用免疫抑制方案：环孢素A/他克莫司+霉酚酸酯+激素。12例患者中7例服用环孢素A，5例服用他克莫司。他克莫司起始剂量0.1 mg/（kg?d），环孢素A 5~7 mg/（kg?d），术后前3个月两药浓度分别维持在6.0~7.0μg/L和200~220μg/L，两种药物根据血药浓度及患者移植肾功能变化情况及时调整剂量。霉酚酸酯1 500 mg/d，1个月后减至1 000 mg/d，2个月后减至 500 mg/d。术后前3 d每天予地塞米松60 mg静脉滴注，第4天予泼尼松30 mg/d，每个月减5 mg/d，减至10 mg/d时维持。患者术后常规予更昔洛韦200 mg静脉滴注， 2次/d，治疗2周，预防巨细胞病毒感染。12例患者中4例肾移植术前使用抗胸腺球蛋白（antithymocyte globulin，ATG，德国费森尤斯公司）、6例使用巴利昔单抗（basiliximab，舒莱，北京诺华公司）免疫诱导治疗。
治疗：①调整免疫抑制剂：尽早减少免疫抑制剂用量，将环孢素A和他克莫司谷值浓度分别维持在75μg/L和 2μg/L左右，病情严重甚至出现急性呼吸窘迫综合征的患者则完全停用免疫抑制剂。②抗病毒治疗：更昔洛韦250 mg静脉滴注，2次/d，使用2周。③辅助呼吸：呼吸窘迫出现急性呼吸窘迫综合征的患者尽早使用呼吸机无创辅助呼吸，如病情无改善行气管插管或气管切开。④预防其他病原体感染：预防性使用广谱抗生素和抗真菌药物。⑤其他：加强营养支持，保持水、电解质平衡。

主要观察指标：肾移植术后巨细胞病毒肺炎的发病率、发病年龄、发病时间、临床表现、治疗经过及死亡率。

2.1 参与者数量分析纳入12例同种异体肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者，全部进入结果分析，无脱落。
2.2 治疗结果见表2。
如表2所示，156例肾移植患者中12例发生巨细胞病毒肺炎，发病率为7.7%。患者年龄21~67岁，平均37岁。巨细胞病毒肺炎发生时间为肾移植术后53~900 d，其中术后3个月内8例（66.7%），4~6个月3例（25%），6个月以后1例（8.3%）。12例巨细胞病毒肺炎患者经治疗后痊愈10例（83.3%），2例患者死亡（16.7%）。痊愈患者中9例移植肾功能持续正常，1例随后发生急性排斥反应，最终移植肾失功。

2.3 可能影响结果的因素分析因患者随访时间长短不同，本文未对肾移植术后巨细胞病毒肺炎治愈后长期人/肾存活情况进行分析。

巨细胞病毒为疱疹病毒科β属DNA病毒，广泛存在于自然界。人群中约有60%~80%曾感染巨细胞病毒，但一般无临床症状，病毒在体内呈潜伏状态。在免疫力低下人群，如器官移植受者、艾滋病患者等，巨细胞病毒可在上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞以及其他各种细胞中复制，导致间质性肺炎、急性病毒感染综合征、白细胞减少、转氨酶增高、脑炎等，其中对患者危害最大的是间质性肺炎，危及患者生命[5]。随着新型免疫抑制剂的临床应用，肾移植术后急性排斥反应发生率已大幅下降，人肾存活率较前提高；但术后机会感染率较前增加，巨细胞病毒肺炎已成为肾移植患者死亡及移植肾失功的主要原因之一，严重影响肾移植患者预后。
巨细胞病毒感染多发生在肾移植术后第2~6个月，以第2个月和第3个月为高发期[6]。本组12例肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者有11例（91.7%）发生在术后6个月内，其中8例（66.7%）发生在术后3个月内，发病时间与文献报道相符[6]。
对于巨细胞病毒-IgG阳性的供体，移植肾可能是巨细胞病毒的重要载体。肾移植供者（D）与受者（R）巨细胞病毒-IgG为阴性，即D-/R-的情况下，受者移植术后发生巨细胞病毒感染的机会最小；D+/R-的情况下，受者巨细胞病毒感染的机会最大；D+/R+和D-/R+感染机会居中[7-9]。由于使用免疫抑制剂，肾移植患者免疫功能低下，体液免疫及细胞免疫均受抑制；患者CD4+ T淋巴细胞明显减少，致使巨噬细胞不能有效的与CD4+ T相互作用，进而导致CD8+淋巴细胞无法活化、巨细胞病毒肺炎发病率增加。作者将术后前3个月环孢霉素A谷浓度控制在200~220 μg/L，4~6个月维持在200 μg/L左右，6个月后150~200 μg/L；他克莫司术后前3个月控制在6~ 7 μg/L，4~6个月后维持在5~6 μg/L左右，根据患者具体情况及病情变化及时调整，防止免疫抑制过度。本中心巨细胞病毒肺炎发病率为7.7%，较其他中心处于较低水平[10-11]，可能与受者巨细胞病毒-IgG阳性、术后常规抗病毒治疗及免疫抑制剂浓度较低有关。
大剂量激素冲击治疗可以使机体处于过度免疫抑制状态，产生大量肿瘤坏死因子α和促炎症分子，增加巨细胞病毒肺炎发生率[12]。本文12例巨细胞病毒肺炎患者有1例在巨细胞病毒肺炎发生前接受过大剂量激素冲击治疗，另有1例患者在巨细胞病毒肺炎发生前6周内他克莫司谷值浓度居高不下。由于样本量较少，尚不能得出大剂量激素冲击治疗或免疫抑制剂浓度过高与巨细胞病毒肺炎发生有内在关系的结论，但两者与巨细胞病毒肺炎的关系值得进一步研究。
环孢素A、他克莫司和霉酚酸酯为强效免疫抑制剂，可通过在转录水平阻断淋巴细胞活化、直接抑制B细胞激活进而抑制体液免疫功能以及抑制记忆细胞产生达到免疫抑制作用，它们还有直接或间接增加巨细胞病毒在体内复制的作用。更昔洛韦是最常用的抗病毒药物，但其仅能抑制病毒复制，患者体内病毒的最终清除仍依靠自身免疫力。因此，肾移植患者一旦发生巨细胞病毒肺炎，尽早减少免疫抑制剂是治疗的关键。从作用机制看，减停免疫抑制剂虽然提高了机体对巨细胞病毒的免疫力，但也增加了急性排斥反应的危险。维持增加患者免疫力与防止急性排斥反应的平衡对于治疗巨细胞病毒肺炎至关重要。作者在患者巨细胞病毒肺炎不严重时停用霉酚酸酯和泼尼松，仅予环孢素A或他克莫司一种免疫抑制剂抗排斥治疗，将其谷值浓度分别维持在75μg/L和2μg/L左右，病情恶化甚至出现急性呼吸窘迫综合征的患者则完全停用免疫抑制剂。调整免疫抑制剂用量期间密切监测移植肾功能，根据病情变化随时调整免疫抑制剂用量。本组12例巨细胞病毒肺炎患者在减少或停用免疫抑制剂期间未出现急性排斥反应。
肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者病情进展迅速，可出现憋气、呼吸困难等症状，合并急性呼吸窘迫综合征者病死率高达70%以上，须尽早使用呼吸机治疗。随着无创正压通气技术的不断完善，其在急性呼吸窘迫综合征的疗效逐渐得到肯定[13-15]。使用无创正压通气方式能提高气道顺应性，防止肺泡萎缩，维持肺泡的开放，改善肺内气体分布和交换，纠正动静脉分流，从而改善缺氧情况；将持续无创正压通气技术应用于治疗肾移植术后巨细胞病毒肺炎患者，有望改善低氧血症，降低患者气管插管机械通气率，避免机械通气继发的各种并发症，降低病死率[16]。12例巨细胞病毒肺炎患者中6例行呼吸机无创辅助呼吸，其中4例患者治愈；另2例患者发病后先在外地治疗，来本院就诊时病情已非常严重，经无创辅助呼吸治疗无好转后改为气管插管辅助呼吸，患者最终死亡。
巨细胞病毒肺炎如合并其他病原菌感染，需同时治疗。病原菌明确时可根据药敏试验选择敏感抗生素；不明确时根据临床经验、患者临床表现及影像学检查选择广谱、有效的抗生素经验性治疗，治疗效果不佳时应考虑混合感染获特殊类型感染，及时更换有效抗生素，注意避免菌群失调和二重感染的发生。
巨细胞病毒感染与排斥反应都会导致大量细胞因子、趋化因子以及生长因子的释放，两者相互促进[17]。另外，巨细胞病毒感染可以加速移植物功能急慢性衰竭，影响肾移植效果[18]。本组10例巨细胞病毒肺炎治愈患者中，有1例在巨细胞病毒肺炎完全治愈后随即出现急性排斥反应，最终移植肾失功能；在巨细胞病毒肺炎得到控制后要及时增加免疫抑制剂用量、尽快提高血药浓度，防止急性排斥反应发生，避免移植肾失功能。
本中心巨细胞病毒肺炎治愈率为83.3%，死亡率为16.7%，死亡率较文献报道低[19-20]，可能与作者在抗病毒治疗同时尽早减少或停用免疫抑制剂有关。
综上所述，在能抗排斥的情况下使用低剂量免疫抑制剂可减少肾移植术后巨细胞病毒肺炎发病率；尽早减少或停用免疫抑制剂是治疗肾移植后巨细胞病毒肺炎的关键，有利于提高肾移植术后巨细胞病毒感染治愈率，降低死亡率。

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