应用要点：①本试验通过犬心肌梗死后1，4，8周多个时间点，对其心脏功能及心室重塑动态发展过程进行了仔细的观察。②实验结果表明，急性心肌梗死后早期给予外源性肝细胞生长因子可改善犬心脏舒缩功能及心室重塑，其机制可能为肝细胞生长因子可以诱导血管生成，降低胶原沉积，抑制心肌细胞凋亡。

同行评价：文章探讨肝细胞生长因子对急性心肌梗死后左心室收缩同步性的影响。认为肝细胞生长因子可能通过抑制梗死后的胶原沉积，增加梗死心肌周围毛细血管数目，减少细胞凋亡，使心肌坏死及瘢痕形成减少，从而缓解急性心肌梗死心室重塑及心功能的恶化。具有较大的学术价值。

相关链接：由于心室重塑是一个长期的过程，既往研究已证实的单个时间点观察心肌梗死后心室重塑的过程具有很大的局限性。既往有很多实验证实心肌梗死后给予外源性促血管生长基因，可以通过增加侧支循环，减少梗死面积，改善心脏功能。

解放军总医院心内科，北京市
100853

杨庭树，男，1953年生，四川省富顺县人，汉族，1978年解放军第二军医大学毕业，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事冠心病介入治疗，慢性充血性心力衰竭和高血压病防治的研究。
viann_lee@sina.com

军队“十五”重点课题资助(01Z036)*

摘要
目的: 实验证实肝细胞生长因子可以促进心肌梗死后侧支循环形成，减少梗死面积，改善心脏功能。拟验证肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor， HGF）对急性心肌梗死后左心室重塑的影响。
方法： 实验于2005-06/2006-03在解放军总医院心内科实验室完成。①实验材料：pc-DNA3-HGF基因由军事医学科学院王立山副教授馈赠；杂种犬13只，雌雄不限，体质量15~20 kg。②实验分组：结扎犬左冠状动脉前降支复制急性心肌梗死模型，将造模成功的12只犬随机分为治疗组和对照组，每组6只。③实验过程：治疗组于梗死心肌周围注射pc-DNA3-HGF 1 mL (约300 μg)，对照组给予等量的生理盐水。④实验评估：分别于术后1，4，8周进行超声心动图检查，检测心功能、左室重塑指标。术后8周麻醉后处死动物，取出心脏，测量心脏及左心室重量，取心肌组织行苏木精-伊红染色；天狼猩红染色，并用图像分析系统测定梗死区、非梗死区及右室Ⅰ，Ⅲ型胶原含量；血管内皮细胞特异性Ⅷ因子免疫组织化学染色分析梗死区、非梗死区以及梗死边缘区血管生成情况；原位末端标记法染色观察细胞凋亡情况。实验过程中对动物处置符合动物伦理学标准。
结果：①术后 4周时，肝细胞生长因子治疗组左心室射血分数明显高于对照组（P < 0.05）；8周时，左心室射血分数明显升高，左心室收缩末容积较对照组降低（P < 0.05）。②心肌梗死后8周时治疗组左房面积、二尖瓣返流面积以及二尖瓣返流面积与左房面积的比值均低于对照组，心脏及左室重量指数亦低于对照组，但无统计学意义（P > 0.05）。③苏木精-伊红染色可观察到治疗组梗死心肌周围毛细血管较对照组增多，而对照组瘢痕形成明显。④Ⅷ因子免疫组织化学染色显示治疗组梗死边缘区毛细血管明显多于对照组（P < 0.01）；非梗死区毛细血管密度高于对照组（P =0.05）。⑤原位末端标记法染色显示与对照组相比，治疗组梗死边缘区凋亡细胞减少（P > 0.05）。
结论：肝细胞生长因子可能通过抑制梗死后的胶原沉积，增加梗死心肌周围毛细血管数目，减少细胞凋亡，使心肌坏死及瘢痕形成减少，从而缓解急性心肌梗死心室重塑及心功能的恶化。
关键词：肝细胞生长因子，心肌梗塞，心室功能，组织构建

杨庭树，李萍，李岩密，梁丽玲，张华威，易军，苟朋.肝细胞生长因子对心肌梗死后左心室收缩同步性的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(2):248-253 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-2/2k-248(ps).pdf]

中图分类号:R329.2
文献标识码:A
文章编号:1673-8225
(2008)02-00248-06

收稿日期：2007-06-20
修回日期：2007-09-06
（07-50-6-3448/W·Y）

Effect of hepatocyte growth factor on left ventricle contraction following myocardial infarction

Abstract

AIM:Hepatocyte growth factor (HGF) is proved to promote the formation of collateral circulation, reduce the infarction area and improve the heart function after myocardial infarction. This study is designed to investigate the effect of HGF on left ventricular remodeling caused by acute myocardial infarction.
METHODS: The experiment was carried out in the Laboratory of Cardiology, Chinese PLA General Hospital from June 2005 to March 2006.①pc-DNA3-HGF gene was provided by Professor Wang Li-shan from the Academy of Military Medical Sciences, as a gift; 13 hybrid canines of either gender were used, weighed 15-20 kg.②Ligation of proximal left anterior descending coronary artery was induced in 13 hybrid canines for acute myocardial infarction models. Then 12 successful animal models were randomized into HGF-group and control group, with 6 ones in each group.③Canines in HGF-group were injected with 1 mL pc-DNA3-HGF (about 300 μg) at the margin of infarcted myocardial, and control group was injected with equal volume of saline.④Cardiac function and left ventricular remodeling data were measured through echocardiography after 1, 4, 8 weeks of ligation. Animals were executed at 8 weeks postoperatively, then heart and left ventricle were weighed. Left ventricular myocardium specimens were obtained and stained with hematoxylin and eosin, with picrosirius red staining to assess the collagen content, immunohistochemical staining for the specific factor Ⅷ of vascular endothelial cells to count capillary density, and terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end-labeling (TUNEL) staining to detect cell apoptosis. All the managements were in accordance with the ethnical standard of animals.
RESULTS: ①Compared with control group, left ventricular eject fraction in HGF-group increased obviously after 4 weeks of ligation (P < 0.05) and also significantly improved at 8 weeks (P < 0.05). Moreover, left ventricular end-systolic volume in HGF-group decreased at 8 weeks (P < 0.05).②Lowered left atrial area, mitral reflux area and the ratio (mitral reflux area/left atrial area) were observed in HGF-group than control group. And control group had higher heart and left ventricular weights (P > 0.05).③In HGF-group, neovascularization surrounding the infracted myocardial tissues and fewer scars was observed histologically.④Compared with control group, HGF-group showed higher capillary density at the margin of infarction area by Factor Ⅷ-related immunohistochemical staining (P < 0.01); so did the density in the non-infarction area (P =0.05).⑤TUNEL staining detected less apoptotic cells at the margin of infarction area in HGF-group (P > 0.05).
CONCLUSION: HGF can improve cardiac function and left ventricular remodeling after acute myocardial infarction by stimulating angiogenesis, reducing fibrosis and cardiocyte apoptosis, diminishing myocardiolysis and scarring.

Yang TS, Li P, Li YM, Liang LL, Zhang HW, Yi J, Gou P.Effect of hepatocyte growth factor on left ventricle contraction following myocardial infarction.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(2):248-253(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-2/2k-248(ps).pdf]

0 引言

肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor, HGF）是间质细胞衍生的一种促进细胞有丝分裂的多功能因子, 其主要作用是调节细胞形态，促进血管生成，抑制细胞凋亡。已有多个实验证实它可以促进心肌梗死后侧支循环形成，减少梗死面积，改善心脏功能，但对心室重塑的作用则研究甚少。本实验正是探讨肝细胞生长因子对犬急性心肌梗死后早期左室重塑的影响及其可能的发生机制，为心肌梗死后心室重塑的治疗提供新的实验依据。

1 材料和方法

设计：随机对照动物实验。
单位：解放军总医院心内科实验室。
材料：实验于2005-06/2006-03在解放军总医院心内科实验室完成。pc-DNA3-HGF基因由军事医学科学院王立山副教授馈赠；杂种犬13只（由解放军总医院动物试验中心提供），雌雄不限，体质量15~20 kg。
设计、实施、评估者：设计与评估为第一作者，实施为第二至第六作者，均受过相应培训。
技术路线：
pc-DNA3-HGF基因的大量制备：将构建好的pc-DNA3-HGF基因转入DH-5α大肠杆菌后，采用QIAGEN大剂量质粒提取试剂盒（碱裂解法）制备大量无内毒素质粒。琼脂糖凝胶电泳观察质粒的纯度，并在紫外分光光度计下测定A260 nm和A280 nm处的吸光值以确定质粒的浓度。
犬心肌梗死模型的制作:取杂种犬13只，用30 g/L戊巴比妥钠沿胫前静脉麻醉犬，经气管插管, 西门子900C呼吸机支持。使犬左侧卧位，消毒皮肤后沿左侧第4，5肋间依次切开皮肤、皮下组织、肋间肌肉、胸膜，充分暴露心脏，悬吊心包，在左心耳处找到前降支，于前降支中段对角支发出后结扎血管，观察心肌颜色逐渐变暗。分别于术前、术中及术后记录心电图，最少2个相邻前壁导联出现ST段弓背向上抬高视为心肌梗死模型制作成功。有12只犬模型制作成功并存活。
动物分组及处理：将12只心肌梗死模型犬随机分为2组：治疗组6只，于梗死心肌边缘分10个点注射pc-DNA3-HGF基因1 mL，共300 μg；对照组6只，于梗死心肌边缘分10个点注射等量生理盐水。2组均于术后1，4，8周行超声心动图检查，监测左心室射血分数，左心室舒张末容积，左心室舒张末内径，左心室收缩末容积，左心室收缩末内径，左室后壁及室间隔厚度；彩色多普勒超声心动图观察瓣膜返流情况，并在心尖四腔图上测量左房面积及二尖瓣返流面积，计算其比值。2组犬均于术后8周麻醉后处死，称取左心室重量，计算左室相对重量。实验过程中对动物处置符合动物伦理学标准。
病理观察：将左心室放入40 g/L甲醛溶液中固定保存1周。常规脱水，石蜡包埋，连续切片做苏木精-伊红染色、天狼猩红染色、血管内皮细胞特异性Ⅷ因子免疫组织化学染色及原位末端标记法（Terminal dUTP nick end-labeling，TUNEL）染色，图像分析系统测定Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度并计算平均值代表其胶原容积分数，计数血管个数及凋亡细胞数。
主要观察指标：①肝细胞生长因子基因对犬梗死后心功能的影响。②两组犬左室重构各项指标的变化。③病理结果分析。
统计学方法：结果以 _x±s表示，由第二作者采用SPSS 10.0软件分析，对治疗组和对照组进行配对t检验，不符合t检验的变量资料进行秩和检验；组内比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 实验动数数量分析 实验选用犬13只，模型制作成功12只，分为2组，进入结果分析12只。
2.2 肝细胞生长因子基因对犬梗死后心功能的影响 犬心肌梗死模型术后超声心动图显示：术后1周时，两组各指标间无明显差异。术后4周时，肝细胞生长因子治疗组左心室射血分数高于对照组，差异有显著性（P < 0.05）；左心室舒张末内径、左心室收缩末内径、左心室收缩末容积、左心室舒张末容积两组间差异无显著性。术后8周时，治疗组左心室收缩末容积较对照组降低（P < 0.05），而左心室射血分数明显升高，差异有显著性（P < 0.05）。左心室舒张末内径、左心室收缩末内径、左心室舒张末容积两组间差异无明显。肝细胞生长因子治疗组术后1周时有1例形成室壁瘤，术后4周时消失；对照组术后1周时有2例形成室壁瘤，其中1例于术后4周时消失，另外1例一直持续至术后8周。见表1。

2.3 两组犬左室重构各项指标的变化 两组左室后壁厚度及室间隔厚度均有所下降，治疗组下降幅度明显低于对照组，但未达到统计学差异。治疗组组内单因素方差分析显示差异无统计学意义，而对照组显示左室后壁厚度逐渐降低（P =0.04），差异有明显的统计学意义（见图1）。与对照组相比，治疗组的心脏相对重量及左室相对重量均低于对照组，但差异无统计学意义。术后1，4及8周时，所有实验犬均出现不同程度的二尖瓣返流。术后8周时对照组左房面积、二尖瓣返流面积以及二尖瓣返流面积与左房面积的比值均大于治疗组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.4 两组犬左心室病理结果分析 在前降支结扎部位以下，心肌呈灰白色，边缘不规则，室壁变薄。非梗死区心室肥厚，左室扩张。（见图2，3）苏木精-伊红染色显示对照组毛细血管增生明显减少，梗死区内大量瘢痕形成（见图4）；而治疗组梗死周边区毛细血管增生明显，梗死区内有岛状细胞存活，坏死心肌与存活心肌交错（见图5）。天狼猩红染色显示治疗组梗死区内Ⅰ型胶原容积分数低于对照组，但两组间差异无统计学意义；Ⅲ型胶原容积分数明显高于对照组，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例低于对照组，差异有显著的统计学（P < 0.05）。治疗组非梗死区以及右室Ⅰ、Ⅲ型胶原容积分数均低于对照组，但差异无显著意义（P > 0.05）（见图6，7）。治疗组Ⅷ因子免疫组织化学染色显示梗死心肌周围有大量阳性着色的血管内皮细胞，明显高于对照组，(18.30±5.93，10.25±3.19，P =0.007) （见图8，9）；治疗组非梗死区毛细血管密度亦高于对照组，（12.18±2.08，8.43±3.55，P =0.05）；治疗组梗死区内两组间毛细血管密度高于对照组，但差异无显著性。原位末端标记法染色显示治疗组与对照组的梗死区域内偶可见细胞核被染为棕褐色的凋亡细胞，而在梗死边缘区可见到较多的凋亡细胞，且治疗组的凋亡细胞数少于对照组，但差异无统计学（P > 0.05），（见图10，11）。两组非梗死区凋亡细胞数均较少。

3 讨论

心肌梗死后早期即发生心室重塑，主要表现为梗死区的延展，以及非梗死区心室节段的扩张等。心室的重塑引起室壁张力增加，从而增加心肌耗氧量；使心肌收缩功能下降，外周循环血容量不足；亦使室壁瘤形成的几率增加。但目前对于心室重塑预防的方法并不多，主要是在心肌梗死后积极的再灌注治疗：如早期溶栓及血管成形术等，均可以减小心梗面积、心梗后梗死区心肌伸展的发生。另外，大量的临床实验已证实血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物能延缓心室重塑，减少心肌梗死后短期及长期的病死率。既往有很多实验证实心肌梗死后给予外源性促血管生长基因，可以通过增加侧支循环，减少梗死面积，改善心脏功能。但由于基因治疗本身存在的一些难以克服的缺点以及“干细胞时代”的到来，基因治疗已乏人问津，而作者认为基因治疗仍具有很大的发展空间，甚至可以和干细胞结合在一起互补短长，联合治疗心功能不全。
肝细胞生长因子是一个多效的间充质因子，可以调节细胞的生长、运动以及各种细胞的形态，在胚胎发展和器官的形成过程中具有重要的作用。已有实验证实在犬心肌梗死后给予外源性肝细胞生长因子基因，可以通过促进血管增生，增加侧支循环，减少梗死面积及改善心脏功能[1-2]。本实验通过多种方法探讨肝细胞生长因子对于急性心肌梗死后心功能的影响，并分析其可能机制。
3.1 肝细胞生长因子改善犬急性心肌梗死后心功能及心室重塑
3.1.1 改善左室功能 本实验证实在犬急性心肌梗死后早期给予肝细胞生长因子可以使左室射血分数增高，并且随着观察时间的延长，效果更明显，提示心肌梗死后早期对心室重塑的干预是有益处的。另外，本实验亦发现，肝细胞生长因子治疗组的左室收缩末容积低于对照组，并且随着时间的延长，逐渐降低。而左室收缩末容积与心室收缩的后负荷（主要为动脉压）及心肌收缩能力有关，在本实验中对实验犬的动脉压未作任何干预，故左室收缩末容积可体现心肌收缩力的大小。而且，治疗组中室壁瘤的形成机率低于对照组。综上所述，说明急性心肌梗死后早期给予肝细胞生长因子可以改善左室的收缩功能，并且随观察时间的延长有逐渐增强的趋势。
3.1.2 改善左室重构 由LaPlace’s定律可知，室壁张力（δ）与心室内压力（P）、心室半径（r）以及室壁厚度（h）有关，大至可用公式表达为：δ＝P.r/2 h，即室壁越厚，室壁张力越小，心脏耗氧量越低，并且能够维持心肌的收缩力。本实验观察到虽然两组室壁厚度均下降，但对照组下降幅度明显高于治疗组，说明急性心肌梗死后早期给予肝细胞生长因子可以降低室壁张力，减少心肌耗氧量，增加心肌收缩力。本实验亦发现治疗组左室相对重量低于对照组，说明左室纤维含量低于对照组，即治疗组左室顺应性及舒张功能高于对照组。
另外，由于急性心肌梗死后发生心室重塑，左心室增大，可引起乳头肌之间的距离及二尖瓣环的直径增大，导致二尖瓣返流。左心室越大，则二尖瓣的返流面积越大。故采用二尖瓣返流面积与左房面积的比值可从侧面反映左室重塑的情况。本实验发现治疗组二尖瓣的返流面积与左房面积的比值低于对照组。说明急性心肌梗死后早期给予肝细胞生长因子可以改善左室重塑。
Soeki等[3]通过在不同时间采取急性心肌梗死患者的血样证实，在急性心肌梗死后第7天肝细胞生长因子分泌达高峰，并与左室重塑有关。宋明宝等[4]在新西兰兔的急性心肌梗死模型中亦证实梗死后早期经静脉给予外源性肝细胞生长因子蛋白可以限制左室心肌重塑及改善心功能。Yasuda等[5]在30名心梗患者中进行左室造影时，取梗死相关动脉血测定肝细胞生长因子浓度及心功能指标，并在心梗后4周通过计算△左心室舒张末容积与△左心室射血分数来作为左室重塑的指标。结果显示梗死区与非梗死区肝细胞生长因子的比值与△左心室舒张末容积成负相关，与△左心室射血分数成正相关。Shirakawa[6]在山羊模型上也发现肝细胞生长因子可以缓解心肌梗死后心室重塑。这些发现表明，梗死区心脏肝细胞生长因子分泌增加可以缓解左室增大，改善心功能。
3.2 肝细胞生长因子改善犬急性心肌梗死后心功能及心室重塑的机制
3.2.1 对心脏胶原沉积的调节 本实验病理结果发现梗死区内Ⅰ，Ⅲ型胶原含量均明显高于非梗死区及右室，肝细胞生长因子治疗组梗死区Ⅲ型胶原含量高于对照组，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例低于对照组，证实肝细胞生长因子可减少Ⅰ型胶原沉积，使心肌僵硬度降低，顺应性增加，改善了心脏的舒缩功能。治疗组左室非梗死区及右室Ⅰ，Ⅲ型胶原含量均低于对照组，也说明梗死区胶原含量降低后，梗死区的心肌功能受损降低，可能在一定程度上减轻了非梗死区及右室的工作负荷，导致心腔内压力降低及各种神经内分泌激素分泌减少，从而缓解了这些区域的胶原沉积，减慢了心室重塑的进程。
有实验证实血管紧张素Ⅱ可以使肝细胞生长因子的生成减少[7-9]，使用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后，肝细胞生长因子水平增高。众所周知，血管紧张素Ⅱ是促进胶原沉积的主要因素，故可以推断血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能通过增加肝细胞生长因子水平来抑制胶原沉积，改善心室重塑。Taniyama和Nakamura等[10-11]用大鼠的心肌病模型亦证实，阻断血管紧张素Ⅱ可以预防心肌纤维化，伴有心脏肝细胞生长因子水平的明显增高，也就是说，局部肝细胞生长因子的表达增加可能通过阻断血管紧张素Ⅱ的致纤维化作用而减少心肌受损。这与Azuma[12]得到的结论也是一致的。
3.2.2 抑制心肌细胞凋亡 1994年，Gottlieb等[13-14]发现在培养心肌及再灌注损伤中存在心肌细胞的凋亡。急性心肌梗死后，由于缺血再灌注损伤，心脏的压力负荷及容量负荷增加，血管紧张素Ⅱ等神经内分泌激素含量增加，均可诱导心肌细胞凋亡。心肌细胞大量凋亡后，心肌细胞数目减少，非心肌细胞数目增加，而且由凋亡物质介导使致炎因子和细胞因子产生增加，促进非心肌细胞增生，心肌组织纤维化。Peng等[15]在以冠状动脉微血栓所致的犬心衰模型中发现陈旧性心肌梗死的周边区出现明显细胞凋亡。
本实验亦证实在梗死的周边区出现明显的细胞凋亡，且肝细胞生长因子治疗组的凋亡指数低于对照组，由于肝细胞生长因子对各种细胞均具有调节功能，推测其本身可能通过抑制心肌细胞凋亡来减缓心梗后心室重塑。但也可能为肝细胞生长因子通过降低胶原沉积及促进毛细血管增生，纠正了缺血及心脏负荷增加等促细胞凋亡因素，从而间接地降低了心室重塑，使心肌收缩力增强，心功能改善。
3.2.3 促进毛细血管增生 本实验的病理结果证实肝细胞生长因子治疗组梗死边缘区毛细血管数目明显高于对照组，梗死区内有岛状细胞存活，坏死心肌与存活心肌交错，说明肝细胞生长因子通过增加毛细血管的生成，减少心肌的坏死，使心肌收缩力增加，降低负性心室重塑的发生。另外，使人出乎意料的是，治疗组非梗死区毛细血管的数目也明显多于对照组，考虑可能与肝细胞生长因子抑制了左室的负性重塑，减弱了由于胶原沉积增加造成的血管管腔受压以及血管内皮细胞的凋亡，这与治疗组非梗死区胶原含量的降低以及凋亡细胞数目的减少是一致的。
Aoki等[16]发现预先给大鼠心脏进行肝细胞生长因子转基因处理后，发现肝细胞生长因子对心肌的缺血再灌注损伤有一定的保护作用，可促使梗死区域的血管内皮细胞增生，肝细胞生长因子注射点周围的血管数量比对照组明显增加，梗死区域血流亦明显增加；而预先给予肝细胞生长因子抗体中和内源性肝细胞生长因子后，心肌细胞大面积凋亡，梗死范围扩大，48 h后死亡率增加50%。Miyagawa等[17]将载有肝细胞生长因子的质粒转染入小鼠心梗模型同时移植新生小鼠心肌细胞，发现梗塞范围减少，梗塞区血管新生较单纯心肌细胞移植组显著增加。国内亦有试验证实肝细胞生长因子可促进心肌梗死后侧支循环生成[18-20]。这些研究均证实肝细胞生长因子可以增加梗死区域的血管内皮细胞，减少梗死面积，改善心室的收缩功能。
结论：急性心肌梗死后早期给予外源性肝细胞生长因子可改善犬心脏舒缩功能及心室重塑，其机制可能为肝细胞生长因子可以诱导血管生成，降低胶原沉积，抑制心肌细胞凋亡。

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