冠状动脉长病变时应用进口及国产雷帕霉素涂层支架的比较：冠状动脉造影随访评估心血管管腔内的变化★

耿学斌，李莉，田美蓉，刘晓坤，赵碧琼

耿学斌★，男，1973年生，河北省唐山市滦南县人，2007年河北医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病及冠心病介入治疗。
gengxuebin@
sina.com

中图分类号: R318
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)04-00611-04

Curative effect of foreign versus domestic Rapamycin-eluting stents on long coronary lesions: Evaluations of intraluminal changes in cardiac vessels by coronary arteriongraphy

Ａｂｓｔｒａｃｔ

ＡＩＭ: To evaluate the biocompatibility and safety of foreign and domestic Rapamycin-eluting stents on long coronary lesions.
ＭＥＴＨＯＤＳ: From July 2004 to December 2006, 144 patients with long coronary lesions were enrolled from the Department of Cardiology in Tangshan Worker's Hospital. With the informed consents of patients and relatives as well as the approvals of the hospital ethical committee, the patients were treated with bare metal stent (n =45), Cypher stent (n =51) and Firebird (n =48), respectively. Patients were followed-up for 6–9 months, and examined by using coronary arteriongraphy to record the major adverse cardiac events, in-stent minimal lumen diameter (MLD), in-segment MLD, in-stent late lumen loss (LLL) and in-segment (LLL).
ＲＥＳＵＬＴＳ: ①Totally 124 patients were followed up for 6–9 months, including 40 cases in bare metal stent group, 43 cases in Cypher stent group and 41 cases in Firebird group. No significant differences were found in the follow-up time among three groups.②The ratios of target restenosis, blood flow reconstruction and recurrence of angina pectoris, in-stent MLD, in-segment MLD, in-stent LLL, in-segment LLL of Cypher stent group and Firebird stent group were no statistical differences, but rare than bare metal stent group (P < 0.05). There were no significant differences between Cypher stent group and Firebird stent group.
ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ: Rapamycin-eluting stents are safe and efficient on long coronary lesions, without special biocompatibility and safety. No changes are found in the cells of intraluminal blood and tissues during the long-term follow-ups. Foreign and domestic Rapamycin-eluting stents are of no evident differences in terms of indexes.

Geng XB, Li L, Tian MR, Liu XK, Zhao BQ.Curative effect of foreign versus domestic Rapamycin-eluting stents on long coronary lesions: Evaluations of intraluminal changes in cardiac vessels by coronary arteriongraphy. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(4):611-614(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-4/4k-611(ps).pdf]

摘要
目的：比较国产雷帕霉素洗脱支架和进口雷帕霉素洗脱支架在冠状动脉长病变中应用的生物相容性及其安全性。
方法：选择2004-07/2006-12就诊于唐山工人医院心内科，冠状动脉造影提示冠状动脉为长病变的患者144例，经患者及家属知情同意后进行临床观察，治疗过程经医院医学伦理委员会批准。裸支架组45例，Cypher支架组51 例和Firebird支架组48例。随访6~9 个月，复查冠状动脉造影,计算支架内最小管腔内径、病变节段内最小管腔内径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失，并观察患者的主要心脏不良事件。
结果：①124例患者随访6~9个月,其中裸支架组40例，Cypher支架组43 例和Firebird支架组41例,随访时间各组比较差异无显著性。②Firebird支架组、Cypher支架组随访中支架内最小管腔内径、病变节段内最小管腔内径、支架内晚期管腔丢失、节段内晚期管腔丢失、靶血管再狭窄率、血运重建率及再发心绞痛率均低于裸支架组（P < 0.05），Cypher 支架组及 Firebird支架组比较差异无显著性意义。
结论：雷帕霉素药物涂层支架在冠状动脉长病变中应用是安全的, 长期随访未发现管腔内出现血液及组织细胞的变化，无特殊生物相容性和安全性问题，且进口及国产雷帕霉素药物涂层支架各项指标差异不明显。
关键词：冠状动脉长病变；雷帕霉素药物洗脱支架；国产；进口；生物相容性

耿学斌，李莉，田美蓉，刘晓坤，赵碧琼．冠状动脉长病变时应用进口及国产雷帕霉素涂层支架的比较：冠状动脉造影随访评估心血管管腔内的变化[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(4):611-614
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-4/4k-611(ps).pdf]

冠状动脉长病变(病变长度≥ 20 mm)是支架术后发生再狭窄的独立危险因素。对冠状动脉长病变施行经皮腔内冠状动脉血管成形术及支架术成功率低、并发症多,术后再狭窄率高[1-2]，而药物涂层冠状动脉内支架能够有效减低介入术后冠状动脉再狭窄发生率[3]。但进口支架价格昂贵,严重限制了其在临床的应用。本实验选取目前常用的Cypher支架、Firebird支架，并以裸支架作为对照，以观察两种药物涂层支架应用于冠状动脉长病变的生物相容性及其安全性。

设计：观察对比实验。
单位：河北医科大学附属唐山市工人医院心内科。
对象：选择2004-07/2006-12就诊于唐山市工人医院心内科行冠状动脉造影提示长病变的患者144例，裸支架组45例，Cypher支架组51例和Firebird支架组48例。经患者及家属知情同意后进行临床观察。排除标准：①无保护的左主干病变,狭窄≥ 60 %。②心功能≥ NYHAⅢ级。③靶病变5 mm 以内既往曾置入支架者。3组患者的年龄、性别、危险因素及心功能情况无明显差异。见表1。

Cypher支架（Johnson & Johnson公司）是在BX- VELOCITY支架上涂有均匀的抗腐蚀聚合物和雷帕霉素，聚合物表面的一层用来控制调节雷帕霉素的释放速率，雷帕霉素脂溶性药物，易于穿过细胞膜，其与FKBP12结合，抑制雷帕霉素靶点的蛋白激酶活性，使P27 活性增强，阻止细胞周期G1-S的转化，从而抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，预防支架置入后再狭窄。
Firebird支架（上海微创公司）是在Mustang 支架基础上生产的雷帕霉素药物洗脱支架，同时支架上还涂有抗血小板聚集药物西洛他唑加强了其抗血小板聚集的作用。
设计、实施、评估者：由第一作者主持设计实验过程，全部作者按照设计进行干预实施和评估，均经正规培训，未使用盲法。
方法：
冠状动脉介入治疗方法：所有患者采取股动脉或桡动脉途径行冠状动脉造影。采用德国西门子HICOR血管分析软件定量计算机分析法(QCA)系统测量血管内径。病变长度≥ 20 mm 定义为长病变。以标准技术进行冠状动脉内支架术[4]，分别置入裸支架及Cypher支架、Firebird支架。根据病变情况及冠状动脉开口情况选择指引导管。一般选择左、右冠状动脉Judkins引导导管，在迂曲血管、钙化等需要较大支持力的特殊病变，选用其他构型的引导导管，如Amplatz、XB、EBU等。采用单枚长支架及多枚支架串联方法治疗冠状动脉病变。以靶病变残余狭窄< 20%，远端血流达到TIMI 3级及完全性血管重建，无手术并发症，住院期间未发生主要不良心脏事件为冠状动脉介入治疗成功标准。
冠状动脉造影：3组间冠状动脉病变情况差异无显著性意义。罪犯血管平均狭窄程度、3组罪犯血管平均最小管腔内径、平均靶病变长度、支架置入后直径、术后即刻病变节段内管腔直径、术后残余狭窄、平均置入支架数、平均支架长度等差异均无显著性意义（P > 0.05）。术后住院过程中Cypher组1例术后3 d出现胸痛症状复发，急诊复查冠状动脉造影,提示支架内血栓形成，经单纯球囊扩张后前向血流恢复TIMI 3级，症状消失。其余患者无主要不良心脏事件发生。见表2。

围手术期用药：所有患者术前3 d口服阿司匹林 300 mg、氯吡格雷75 mg (波立维,赛诺菲公司)，急诊患者术前顿服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。术后给予低分子肝素（克塞，赛诺菲公司）4 000 U，每12 h 1次，皮下注射，5~7 d，同时口服阿司匹林300 mg，1次/d， 1个月后改为100 mg，1次/d,长期维持；氯吡格雷75 mg， 1次/d，1年后停用。同时长期服用他汀类降脂药、 β-受体阻滞剂、钙拮抗剂等药物。
病情判定标准：①对造影复查的靶病变影像采用德国西门子HICOR血管分析软件定量计算机分析法测量，计算支架内最小管腔内径、病变节段内最小管腔内径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失。②支架内再狭窄标准为靶血管直径狭窄> 50 %。
随访方式：出院后每2~4周定期门诊复查及电话主动跟踪随访，术后6~9 个月复查冠状动脉造影。
主要观察指标：①随访6~9 个月复查冠状动脉造影，观察支架内最小管腔直径、病变节段(支架两端各5 mm范围内) 支架内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失。②随访期间主要观察心绞痛再发，主要不良心脏事件包括心性死亡、非致死性心肌梗死及靶病变再次血管重建发生率和非心脏性死亡。
统计学分析：资料收集后由第三、四作者使用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析。计量资料以 ±s表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2.1 参与者数量分析入组患者共144 例均进入结果分析，124例进入随访。
2.2 三组病例数随访基线比较共随访6～9个月，随访到124例，其中裸支架组40例， Cypher支架组43 例和Firebird支架组41例，各组比较差异无显著性意义（P > 0.05）。
2.3 冠状动脉造影复查心血管腔内状态提示支架内最小管腔直径、节段内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失、节段内晚期管腔丢失，Cypher 支架组及 Firebird支架组比较差异无显著性意义（P > 0.05），而与裸支架组比较差异有显著性意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 三组血运重建率和支架内再狭窄发生情况 3组均无再发心肌梗死及心性死亡患者，裸支架组再发心绞痛患者11例， Cypher支架组5 例和Firebird支架组5例，Cypher 支架组及 Firebird支架组低于裸支架组(P < 0.05)，而Cypher 支架组及 Firebird支架组差异无显著性意义。Firebird支架组靶血管再次血运重建率为9.8%，Cypher支架组为9.3%，裸支架组为25%；Firebird支架组支架内再狭窄为9.8%，Cypher支架组为9.3%，裸支架组为25%；Firebird支架组、Cypher支架组靶血管再狭窄率、血运重建率均低于裸支架组(P < 0.05)。
2.5 材料与组织的生物相容性反应在术后及随访观察中，未发现明显血小板减少、溶血、白细胞增多，无明显发热、过敏反应及癌变等。

冠状动脉长病变因病变弥漫，远端血管直径较小，同时多见于糖尿病和老年患者；多伴有血管成角、扭曲、钙化；斑块负荷常较重；病变近、远端血管直径常不一致，故施行经皮冠状动脉成型术及支架术成功率低、并发症率高，远期再狭窄率及心脏不良事件发生率居高不下[5]。近年来的研究指出，病变血管长度是支架术后再狭窄的独立危险因素[6-9]。由于病变长度的加长及各种血管成角和扭曲的出现，有时不能单用一个支架进行治疗，所以多支架术已成为近年来临床上普遍采用的方法。在Kastrati等[6]的研究中，发现随着支架数的增多、支架之间重叠程度的增加，病变血管的再狭窄率也相应升高。目前认为在管径超过3.5 mm 的病变血管中，放置一个或多个长支架一般能取得可以接受的再狭窄率[10]。但是对于管径较小的的病变血管而言，仍有较高的再狭窄率。近年来提出了点支架的概念，即在管腔狭窄、夹层的位置放短支架，而在正常内膜处则不放支架。Colombo等[11]在IVUS 指引下，对于病变长度> 15 mm、血管直径< 3.5 mm 的患者进行点支架术，并采用传统支架术进行对照；结果显示点支架组的再狭窄率(25%∶39%，P < 0.05) 、主要不良心脏事件 (22%∶38%，P < 0.05) 、靶病变血运重建(19%∶34%，P < 0.05) 均好于对照组。
雷帕霉素是一种天然的大环内酯类抗生素，同时具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用。雷帕霉素能通过阻止细胞周期G1期向S 期的转化，产生明显的抑制平滑肌细胞增生和迁移作用，从而有效预防血管损伤后内膜过度增生，预防支架置入后再狭窄的发生。在C-SIRIUS研究中[12]，选取病变血管长度15~32 mm、直径2.5~ 3.0 mm 的患者，比较雷帕霉素涂层支架和金属支架的疗效，结果发现术后8 个月的支架内再狭窄率分别为0，45.5%，P < 0.01；病变内再狭窄率分别为2.3%，52.3%，P < 0.01；术后270 d的主要不良心脏事件发生率分别为4.0%，18%；P =0.05。在类似的E-SIRIUS研究中,雷帕霉素涂层支架组的再狭窄率也明显好于金属支架组。在长病变等复杂病变患者中应用也取得了良好效果[13-15]。Firebird支架是在Mustang支架基础上生产的雷帕霉素药物洗脱支架，同时支架上还涂有抗血小板聚集药物西洛他唑 (Cirostazol)。在一系列临床研究中显示，Firebird支架与Cypher支架具有同等的治疗效果[16-19]。
在本试验中，对于冠状动脉长病变采用了多支架置入技术，在手术中注意到了以下方面：单枚支架引用较大的释放压力在1 215.9~2 026.5 kPa (12~20 atm)使其充分贴壁；如支架释放后仍存在明显残余狭窄或贴壁不充分等，应用短于支架长度的耐高压球囊,在支架内(不能超出支架) 行高压后扩张，对于支架的重叠部位，两支架间重叠2.0~3.0 mm，并于重叠处后扩张。同时规律抗凝治疗，联用阿司匹林和氯吡格雷、肝素，必要时应用血小板ⅡbⅢa受体拮抗剂，最大限度的减少了血栓形成及再狭窄的发生。结果显示，Cypher 支架组及 Firebird支架组的心绞痛复发率、支架内再狭窄率以及支架内最小管腔直径、节段内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失、节段内晚期管腔丢失均显著低于裸支架组 (P < 0.05)，提示雷帕霉素药物洗脱支架在冠状动脉长病变中较金属裸支架有明显的优势。而 Cypher支架组、Firebird支架组在上述指标上差异无显著性意义（P > 0.05），提示两种支架在冠状动脉长病变中应用的疗效差异无显著性意义。但本组入选样本较少，缺乏血管内超声资料,随访时间较短，故有待于更长时间的临床观察。

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