国产雷帕霉素药物洗脱支架置入治疗急性ST段抬高心肌梗死：与进口药物支架比较其安全性和有效性

谢绍峰1，李忠红2，朱恒青1，钟湧辉1，刘伟斌1，谢正1，李锦梅1

胡发云★，男，1977年生，四川省达州市大竹县人，汉族，四川大学华西医学院神经内科在读硕士，郧阳医学院附属人民医院神经内科住院医师，主要从事脑血管病与癫痫研究。
Hufayun2006@
163.com

通讯作者：席刚明，硕士，教授，郧阳医学院附属人民医院神经内科，湖北省十堰市 442000
xgmsys@21cn.com

中图分类号: R318
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)04-00601-05

Domestic rapamycin-eluting stent implantation for acute ST-segment elevation myocardial infarction: Comparison with foreign stent in safety and efficacy

Ａｂｓｔｒａｃｔ

ＡＩＭ: To compare the safety and efficacy of domestic (Firebird) rapamycin-eluting stent with foreign (CypherTM) stent in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).
ＭＥＴＨＯＤＳ: Totally 121 patients with acute STEMI admitted in Ganzhou Municipal Hospital and Shenzhen Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital from March 2005 to February 2007 were randomized to implantation of CypherTM group (59 cases) and Firebird group (62 cases). All patients and their relatives gave informed consents to participate the clinical study, which had received prior approval from the Hospital Ethics Committee. Instant angiographic outcome after stent implantation and clinical outcome of the two groups during hospital stay were evaluated. At two to twelve-month follow-up after discharge, the mortality, target vessel revascularization ratio and major adverse cardiac events were recorded.
ＲＥＳＵＬＴＳ: ①All implantation were successful in 121 patients. 64 Firebird stents were implanted into 62 crime lesions of infarction-related artery and 61 CypherTM stents in 59 crime lesions.②One patient of Firebird group occurred subacute thrombosis on the fifth day after procedure, then he got successful second percutaneous coronary invention. In CypherTM stent group, one patient died of acute left ventricular function failure on the sixty-fourth day after procedure, one else patient occurred sudden death five months after procedure.③There were no significant differences between the two groups on instant angiographic and clinical outcomes.④At follow-ups of 117 patients, the mortality, target vessel revascularization ratio and major adverse cardiac events were 3.4%, 0%, 3.4% respectively in CypherTM group versus 3.2%, 1.6%, 4.8% respectively in Firebird group (P > 0.05).
ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ: The application of Firebird stents in patients with acute STEMI is safe. Compared with CypherTM stent, Firebird stent has no significant hemorheological or histiooytic side effect, and no special biocompatible problem or safety occurs.

Xie SF, Li ZH, Zhu HQ, Zhong YH, Liu WB, Xie Z, Li JM.Domestic rapamycin-eluting stent implantation for acute ST-segment elevation myocardial infarction: Comparison with foreign stent in safety and efficacy．Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(4):615-618(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-4/4k-615(ps).pdf]

摘要
目的：比较国产雷帕霉素洗脱支架（Firebird支架）和进口雷帕霉素洗脱支架（CypherTM支架）置入治疗急性ST段抬高心肌梗死的安全性和有效性。
方法：选择2005-03/2007-02就诊于赣州市立医院心内科及深圳市孙逸仙心血管医院的急性ST段抬高心肌梗死患者121例，经患者及家属知情同意后进行临床观察，治疗过程经医院医学伦理委员会批准。其中CypherTM支架组59例，Firebird支架组62例。比较两组支架置入后冠状动脉造影结果、住院期间的临床结果；随访2~12个月，记录死亡率、靶血管重建率及主要心血管事件发生率。
结果：①121例患者支架置入均获得成功。62例梗死相关血管的62处病变置入64枚Firebird支架；另59支梗死相关血管的59处病变置入61枚CypherTM支架。②Firebird支架组1例术后第5天出现支架内亚急性血栓形成，再次行冠状动脉介入术获得成功。CypherTM支架组1例术后64 d发生急性左心衰竭而死亡，1例术后5个月在院外猝死。③两组比较支架置入后造影结果和临床结果差异无显著性意义。④对117例患者进行随访，CypherTM支架组死亡率、靶血管重建率和主要心血管事件发生率分别为3.4%、0%和3.4%；Firebird支架组死亡率、靶血管重建率和主要心血管事件发生率分别为3.2%、1.6%和4.8%，差异无显著性意义（P > 0.05）。
结论：国产雷帕霉素药物洗脱支架置入治疗急性ST段抬高心肌梗死患者是安全的,随访未发现管腔内出现血液及组织细胞的变化，无特殊生物相容性和安全性问题，与进口雷帕霉素药物涂层支架相比较各项指标差异不明显。
关键词：急性ST段抬高心肌梗死；雷帕霉素药物洗脱支架；急诊冠状动脉介入治疗；生物材料；生物相容性

谢绍峰，李忠红，朱恒青，钟湧辉，刘伟斌，谢正，李锦梅.国产雷帕霉素药物洗脱支架置入治疗急性ST段抬高心肌梗死：与进口药物支架比较其安全性和有效性[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(4):615-618
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-4/4k-615(ps).pdf]

急性ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation acute myocardial infarction,STEMI）治疗目的是在梗死相关动脉迅速恢复并巩固有效的冠状动脉血流，目前，有条件的心脏中心已开展了心肌梗死患者的急诊冠状动脉介入治疗，并基本取代静脉溶栓治疗。但冠状动脉支架置入时多采用进口支架为基础，而采用国产雷帕霉素药物洗脱支架的报道不多，本文对比观察国产雷帕霉素药物洗脱支架与进口雷帕霉素药物洗脱支架应用于STEMI的安全性和有效性。

1 对象和方法

设计：观察对比实验。
单位：赣州市立医院，深圳市孙逸仙心血管医院。
对象：选择2005–03/2007–02赣州市立医院心内科及深圳市孙逸仙心血管医院收治的行急诊冠状动脉支架置入治疗的STEMI患者121例，分为CypherTM支架组59例和Firebird支架组62例。术前向患者和家属介绍实验及治疗的实际情况，征得患者及家属的同意后签定知情同意书。纳入标准：①持续性缺血性胸痛超过30 min。②发病时间在12 h以内，或虽然超过12 h，但是仍有心肌缺血证据。③心电图ST段抬高（肢导≥ 1 mm，胸导≥2 mm）或新发的左束支传导阻滞。④未接受溶栓治疗，或虽接受溶栓治疗但胸痛未能缓解及心电图上ST段仍抬高。排除标准（具有以下任何一种情况者）：①48 h内出现过发热、咳嗽症状。②不能成功预扩张的严重钙化病变。③左室射血分数< 30%。④肾功能不全（血肌酐> 176.8 μmol/L）。⑤预期寿命< 12个月者。⑥对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、不锈钢、造影剂或雷帕霉素过敏者。⑦最近参加试验药物或其他器械研究而未完成主要终点或临床上妨碍临床研究终点。⑧治疗前30 d或治疗后30 d内发生其他干预研究的事件。⑨研究者认为病变处不适宜放置支架者。所有患者术后查肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶-MB及肌钙蛋白T均明显增高（大于最高限值2倍以上）。对入选患者首先行急诊冠状动脉造影，造影示梗死相关血管的解剖可以采用PCI技术处理，即梗死相关血管前向血流为TIMI0~2级或虽然前向血流达到TIMI3级，但残余狭窄> 75%时，对其梗死相关血管进行支架置入治疗。
主要材料：国产雷帕霉素药物洗脱支架（微创公司生产，支架名称Firebird）与进口雷帕霉素药物洗脱支架（Cordis公司生产，支架名称CypherTM）。型号：Firebird支架直径2.5，3.0，3.5 mm，长度13，18，23，29和33 mm；Cypher支架直径2.5，2.75，3.0和3.5 mm，长度8，13，18，23，28和33 mm。
设计、实施、评估者：实验设计、实施为第一、二作者；临床资料收集者为指定的心内科医师；图像资料由导管室2名不知研究内容的技术人员分别阅读；评估为第一作者，评估采用盲法。
方法：
患者入选后即刻予肠溶性阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷300 mg口服；在医护人员护送下至导管室。均采用股动脉入路，按Judkins方法行选择性冠状动脉造影，在动脉鞘管放置成功后常规从动脉鞘管内注入肝素钠3 000 U，对于直接行PCI的患者则肝素钠追加至10 000 U，手术时间每延长1 h追加肝素1 000 U，若依心电图能判断梗死相关血管时直接使用引导导管造影以缩短手术时间。对下壁心肌梗死的患者行PCI前常规放置右室临时起搏电极导管。
支架置入成功的标准：影像学上至少两个相互垂直的投照体位,使用指定支架达到残余直径狭窄< 20%（目测法）；临床成功标准：使用指定支架达到最终直径狭窄< 20%（目测法），住院期间没有死亡、心肌梗死或靶血管重建。
术后患者均送回CCU，给予心电监护。使用血管闭合器的患者局部加压包扎，沙袋压迫3 h，平卧6 h；未使用血管闭合器的患者术后带鞘返回CCU，4~6 h后拨出鞘管，局部加压包扎，沙袋压迫6 h，平卧12 h。皮下注射速避凝0.4~0.6 mL，2次/d，维持5 d，术后抗血小板治疗方案为肠溶性阿匹林300 mg/d ，4周后改服100 mg/d长期口服，氯吡格雷75 mg/d口服> 9个月。出院后定期进行门诊和电话随访，记录用药情况及心脏不良事件。
主要观察指标：观察两组支架置入后冠状动脉造影结果、住院期间的临床结果；随访中记录死亡率、靶血管重建率及主要心血管事件发生率。
统计学分析：由本文作者应用SAS 6.12软件包完成。计数资料应用χ2检验，计量资料应用t检验。

2 结果

2.1 参与者数量分析两组患者临床基本特征比较，在性别、年龄、发病时间、梗死部位及危险因素方面差异均无显著性意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 支架置入特征与结果 121例直接PCI均获成功。两组支架置入前的血管造影基线情况差异无显著性意义，梗死相关血管的分布、支架长度、支架内径、支架扩张峰值压力、手术操作时间以及术后TIMI血流分级差异无显著性。见表2。
2.3 住院期间的观察结果患者胸痛在支架置入后0.5～3 h内缓解。两组住院期间的观察结果见表3，两组心肌损害的血清标志物峰值及血管开通后2 h ST段下降幅度差异均无显著性。Firdbird组1例支架置入后第5天发生支架内亚急性血栓并成功接受再次进行支架置入治疗。

2.4 出院后随访结果? 通过电话及门诊对117例患者随访2～12个月，平均（6.0±3.2）个月，CypherTM组1例支架置入后64 d急性左心衰竭发作死于急诊科，心电图无再次心肌梗死的证据，1例自行停服氯吡格雷，支架置入后5个月在院外出现猝死；Firdbird组1例支架置入后3个月死于心力衰竭，1例支架置入后9个月出现大面积脑梗死而死亡，1例支架置入后7个月出现劳力型心绞痛；CypherTM支架组死亡率、靶血管重建率和主要心血管事件发生率分别为3.4%、0%和3.4%；Firebird支架组死亡率、靶血管重建率和主要心血管事件发生率分别为3.2%、1.6%和4.8%，差异无显著性意义（P > 0.05）。支架置入后6个月复查冠状动脉造影，CypherTM组随访16例，2例出现再狭窄；Firdbird组随访14例，2例出现再狭窄，两组再狭窄发生率无统计学意义差异。
2.5 材料与组织的生物相容性反应所有患者未出现发热、过敏、溶血、神经麻痹及免疫功能障碍；未出现凝血及纤溶系统的激活。未见血细胞下降；Firebird组1例术后出现亚急性血栓形成；复查造影中未发现支架内血栓形成及冠状动脉瘤样扩张。

3 讨论

对梗死相关动脉迅速恢复并巩固有效的冠状动脉血流，直接冠状动脉支架置入治疗较静脉溶栓治疗更有效[1-6]，急诊冠状动脉支架置入治疗可以降低心肌梗死近期及远期死亡率，尤其是有溶栓禁忌证的患者和高龄患者可以从急诊冠状动脉支架置入治疗中受益更大。但是它和择期冠状动脉支架置入治疗面临同样的问题——再狭窄。再狭窄的主要机制包括血管弹性回缩、血栓形成、内膜过度增殖和血管重塑。冠状动脉内支架的出现辅以有效的新型抗血小板药物很大程度上解决了弹性回缩、血管重塑和血栓问题，使新生内膜的增殖成为支架内再狭窄的主要原因。而雷帕霉素药物洗脱支架可以阻止内膜过度增生，有效预防支架内再狭窄[7-9]。有研究显示，雷帕霉素可以改变和降低内皮功能、促进血小板聚集和组织因子表达，延迟血管愈合[10-11]，并且雷帕霉素可导致超敏反应[12]，结果导致血栓性并发症，且STEMI患者具有较强的血栓负荷[13]，使血栓性并发症风险进一步增加，因而在STEMI患者一直应用谨慎。近年来，由于支架技术及抗血小板药物的进展，支架内血栓形成发生率已经很低，在治疗STEMI时置入CypherTM雷帕霉素药物洗脱支架具有较好的安全性和有效性[14-18]。
本实验将Firdbird支架应用于治疗STEMI的急诊冠状动脉支架置入治疗，其跨过病变的能力、支架置入术成功率及介入治疗后梗死相关血管前向血流达到TIMI3级的比例与CypherTM支架差异均无显著性意义。从住院期间的临床结果来看，两组血清心肌坏死标志物浓度的峰值、血管开通后2 h ST段下降幅度差异无显著性。门诊随访两组的死亡率、靶血管重建率和主要心血管事件发生率及支架内再狭窄的机率差异也无显著性。Firdbird支架组1例出现亚急性血栓形成，考虑①患者有糖尿病、吸烟及高血脂等高危因素。②病变血管较扭曲。③抗血小板治疗不充分，患者口服氯吡格雷到血管开通的时间为60 min。目前主张首剂氯吡格雷加量至600 mg或加用替罗非班强化抗血小板治疗以减少血栓形成的风险[19-22]。而CypherTM支架组1例支架置入后5个月在院外猝死，不排外晚期支架内血栓形成的可能，与患者停用抗血小板药物有关，现主张在没有禁忌的情况下联合抗血小板治疗应坚持12个月[23]。
总之，国产雷帕霉素药物洗脱支架在STEMI患者中进行急诊冠状动脉支架置入治疗治疗是安全和有效的，其近期和远期的疗效与CypherTM支架相似，具有较好疗效。

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