定量罂粟碱不同给药途径对移植皮瓣血管阻力的影响*★

陈庆亮1，王钢1，资青兰2，何景光2，陈秀虎3，温世锋2，杨运发2，柳建华2

课题背景：带血管游离皮瓣移植是修复创伤组织缺损最有效的方法，但吻合口及附近的一段血管极易发生痉挛，导致移植失败。临床上常用罂粟碱等血管舒张药预防和处理有关并发症，给药途径主要有臀部肌肉注射和静脉注射，皮瓣局部应用扩血管药物尚未常规采用，其效果如何？课题正是基于这一情况设计立项。

应用要点：文章观察在带血管蒂皮瓣自体移植中定量罂粟碱（1.5 mg/kg）不同给药途径对移植皮瓣血管阻力的影响，以期寻找一种最佳的给药途径，提高皮瓣自体移植成活率。结果证实在皮瓣中央进行罂粟碱皮下注射效果最佳，具有较大的临床实用价值。

同行评价：文章探讨在带血管蒂皮瓣移植中，定量罂粟碱的4种给药途径对皮瓣移植后血管阻力的影响，结果证实在皮瓣中央进行罂粟碱皮下注射效果最佳，选题较新颖，实验手段较先进。

1南方医科大学南方医院，广东省广州市 510515； 2广州市第一人民医院，广东省广州市 510180；3清远职业技术学院，广东省清远市 511510

陈庆亮★，男，1972年生，江西省南康市人，汉族，南方医科大学南方医院创伤骨科在读硕士，主治医师，主要从事骨科临床及康复方面的研究。
qingliangchen@
126.com

通讯作者：王钢，教授，主任医师，硕士生导师，南方医科大学南方医院，广东省广州市 510515 wgfr@21cn.com

摘要
目的: 临床上常用罂粟碱等血管舒张药预防和解除带血管蒂游离皮瓣移植吻合口及其附近血管痉挛，减少血管阻力，提高皮瓣成活率。观察在带血管蒂皮瓣移植中，定量罂粟碱（1.5 mg/kg）的不同给药途径对皮瓣移植后血管阻力的影响。
方法：①实验于2007-03/05在广州市第一人民医院动物实验中心完成。②选用雄性新西兰兔24只，实验方法符合动物伦理学要求。采用随机区组设计，按给药途径把24只兔分成4组（n=6），即皮瓣蒂部皮下注射组、皮瓣中央皮下注射组、臀部肌肉注射组及对照组（静脉推注）。建立下腹部腹壁浅动脉皮瓣模型，术后1 h~7 d每组定量注射罂粟碱，剂量为1.5 mg/kg，1次/d。③利用彩色多普勒超声测量术前、术后1周内每天注药后1 h的皮瓣血流阻力指数。
结果：24只兔全部进入结果分析。①术后各组移植皮瓣的血流阻力指数均高于术前（P < 0.05）。②术后第1天注药后1 h皮瓣中央皮下注射组的血流阻力指数低于臀部肌肉注射组（P < 0.01），与其他两组差异无显著性意义（P > 0.05）。术后第4天注药后1 h皮瓣中央皮下注射组的血流阻力指数低于其他3 组（P < 0.05）。术后第5天注药后1 h除臀部肌肉注射组血流阻力指数略高于手术前外，其他各组的血流阻力指数均略低于手术前，3组之间差异无显著性意义（P > 0.05）。
结论：皮瓣移植术后经皮瓣中央皮下注射罂粟碱扩血管效果最好，能改善皮瓣的成活能力；静脉注射与皮瓣蒂部皮下注射效果相近；臀部肌肉注射效果最差。
关键词：皮肤移植；罂粟碱；血管阻力

陈庆亮，王钢，资青兰，何景光，陈秀虎，温世锋，杨运发，柳建华.定量罂粟碱不同给药途径对移植皮瓣血管阻力的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(5):868-871 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-5/5k-868(ps).pdf]

中图分类号:R394.2
文献标识码:A
文章编号:1673-8225
(2008)05-00868-04

Influence of quantified papaverine by different injection approaches on peripheral resistance of grafting skin flaps

AIM:Vasodilatator such as papaverine is frequently used to prevent and relieve vasospasm of grafting pedicle free flap stoma, reduce vascular resistance and increase flap survival rate. This study observed the influence of quantified papaverine (1.5 mg/kg) with different administration pathway on peripheral resistance in grafting skin flap.
METHODS: ①The experiment was performed at Animal Experimental Center of Guangzhou First People's Hospital from March to May 2007. ②Twenty-four male New Zealand rabbits were selected and randomized into 4 groups (n=6): skin flap pedicle subcutaneous injection group, skin flap center subcutaneous injection group, intramuscular injection group, and control group (intravenous injection). The experimental procedure was accorded with animal ethical standards. Bilateral hypogastric flap models were set up, and quantified papaverine (1.5 mg/kg) was administrated in each group by different approaches 1-7 hours postoperatively, once per day. ③The resistance index of flap blood flow was observed by color Doppler ultrasound before operation, and one hour after injection within one week after operation.
RESULTS: Twenty-four rabbits were included in final analysis. ①The resistance index of flap blood flow in each group after operation was higher than before operation (P < 0.05). ②The resistance index of flap blood flow in skin flap center group one hour after injection on the first day after operation was significantly lower than that in intramuscular injection group (P < 0.01), but no difference was found compared with the other two groups (P > 0.05). One hour after injection on the fourth day, the resistance index of skin flap center group was significantly lower than the other groups (P < 0.05). One hour after injection on the fifth day, the resistance index of intramuscular injection group was higher compared with before operation, but the other groups were lower than before operation. There was no significant difference among 3 groups (P > 0.05).
CONCLUSION: After flap grafting, papaverine injection in skin flap center achieves the best effect and improves flap survival. Intravenous injection has similar effect as skin flap center injection, and intramuscular injection shows the worst effect.

Chen QL, Wang G, Zi QL, He JG, Chen XH, Wen SF, Yang YF, Liu JH.Influence of quantified papaverine by different injection approaches on peripheral resistance of grafting skin flaps.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(5):868-871(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-5/5k-868(ps).pdf]

目前，带血管游离皮瓣移植已成为修复创伤组织缺损最有效的方法之一[1-4]，但吻合口及附近的一段血管极易发生痉挛，是术中和术后的常见并发症，常导致显微外科手术失败。为提高手术的成功率，并降低手术并发症，临床上常用罂粟碱等血管舒张药预防和解除血管痉挛，减少血管阻力，增加皮瓣循环血流量，提高皮瓣成活率。本文在建立新西兰兔左侧下腹壁浅动脉皮瓣模型的基础上，对比定量罂粟碱（1.5 mg/kg）在带血管蒂皮瓣移植中，通过不同途径（即皮瓣蒂部、皮瓣中央皮下、传统臀肌、静脉推注）给药后，利用彩色多普勒[5-8]观测其对移植皮瓣血管阻力的影响情况。

设计：随机对照动物实验。
单位：南方医科大学南方医院，广州市第一人民医院，清远职业技术学院。
材料：实验于2007-03/05在广州市第一人民医院动物实验中心（生物安全二级实验室）完成。选用健康成年雄性新西兰兔24只，体质量2.5~3.0 kg，清洁级，购自广州中医药大学实验动物中心（粤监证字第2006A006）。实验方法符合动物伦理学要求。
药物及仪器：超声造影剂“脂氟显”由解放军第三军医大学附属新桥医院超声诊断科提供；盐酸罂粟碱注射液为江西恒瑞医药股份有限公司产品（规格：30 g/L，用药准字：H32020967）；注射用青霉素钠为华北制药股份有限公司产品（用药准字：H13020657）；戊巴比妥为中国医药集团上海化学试剂公司产品。TITAN彩色多普勒超声诊断仪为SonoSite公司产品，浅表线阵探头型号L38/10-5，频率5~10 MHz，由广州市第一人民医院提供。
设计、实施、评估者：设计、实施、评估均为本文作者，整个实验操作过程应用盲法。
方法：
实验设计：采用随机区组设计，相互对照的实验方案，将24只体质量相近的新西兰兔分成4组，即皮瓣蒂部皮下注射组、皮瓣中央皮下注射组、臀部肌肉注射组及对照组，每组6只。
新西兰兔下腹部腹壁浅动脉皮瓣模型的建立：空调控制室温在30 ℃左右。称体质量，静脉麻醉，按30 mg/kg经耳缘静脉注射20 g/L戊巴比妥。兔仰卧位固定于手术架上，备皮范围从剑突平面到耻骨联合平面，于一侧下腹部设计一长方形皮瓣，大小约为8 cm×5 cm，接受腹壁浅血管蒂供血。按设计常规消毒铺巾，切开皮肤、皮下组织，将皮瓣钝性分离，向蒂端掀起，于皮瓣内可见腹部主要动静脉，创面止血，在皮瓣血管蒂部夹上血管夹1 h以阻断皮瓣血供，模拟手术过程，然后将皮瓣复原位间断缝合（图1）。手术由1名医生独自完成，该医生不知晓分组情况。

给药方法：术后1 h~7 d，每只兔子注射罂粟碱，剂量为1.5 mg/kg(参照小儿剂量)，1次/d。实验组分别采用皮瓣蒂部皮下组织注射（图2）、皮瓣中央皮下注射（图3）及右侧臀
部肌肉注射，对照组采用静脉推注。注射药物由1名护士负责，该人员不参与其他步骤。

皮瓣血流阻力指数的测定：术后1 h~7 d用彩色多普勒测量各种给药途径罂粟碱注射前及注射后10 min，60 min移植皮瓣的血流阻力指数。具体测量方法如下：实验新西兰兔采用仰卧位，选取最佳的观察切面，移植皮瓣先行彩色多普勒检查，然后按0.01~0.02 mL/kg剂量经耳缘静脉快速团注造影剂混悬液（造影剂使用前用力振荡45 s，配制后混悬液6 h内使用），随即推注5 mL生理盐水。测量并记录腹壁浅动脉血流阻力指数。检查由1名医生独立完成, 该医生不知晓分组情况。
主要观察指标：各组移植皮瓣术前、术后即时及术后第1，4，5天注射罂粟碱后1 h的血流阻力指数。
统计学分析：由本文作者使用SPSS 11.5统计软件处理数据，各组间的显著性检验采用方差分析（新复极差法进行多重比较），规定P < 0.05为差异有显著性意义。各组间术前及术后注药前移植皮瓣血流阻力指数经t检验差异无显著性意义（P > 0.05），具有可比性。

2.1 实验动物数量分析接受实验的24只雄性健康新西兰兔完成整个实验过程，全部进入结果分析，无脱失。
2.2 手术前后各组移植皮瓣血流阻力指数比较见表1。

如表1所示，术前与术后比较，各组移植皮瓣血流阻力指数差异均具有显著性意义（P < 0.05）。
2.3 术后第1，4，5天各组移植皮瓣注药后1 h血流阻力指数比较见表2。

如表2所示，手术后第1天注药后1 h不同部位用药的效果明显，皮瓣中央皮下注射组的效果最好，与臀部肌肉注射组相比差异具有显著性意义（P < 0.01），与其他两组差异无显著性意义（P > 0.05）。
手术后第4天注药后1 h皮瓣中央皮下注射组的效果还是最好，与其他3组差异具有显著性意义（P < 0.05），这说明在本实验的设计中，采用皮瓣中央皮下注射是一种最为理想的给药方式。
手术后第5天注药后1 h 不同部位的用药效果差异减小，除臀部肌肉注射组略高于手术前（0.542±0.058）外，其他各组的血流阻力指数均略低于手术前，3组之间差异无显著性意义（P > 0.05），这说明手术后第5天移植皮瓣已基本康复，其血管阻力已恢复正常状态，可以考虑减少用药量。
2.4 皮瓣成活情况术后4组新西兰兔移植皮瓣均成活，1周后移植皮瓣生长良好。

本文结果显示，各组移植皮瓣手术前后血流阻力指数相比较均有显著性差异，说明手术对带血管蒂游离移植皮瓣血管阻力有明显影响，可明显增加血管阻力，提示皮瓣移植手术后应常规使用扩血管药，增加皮瓣血运，降低手术有关并发症，提高其成活率。
带血管蒂游离皮瓣移植的血管组织上有明显的肌层，对各种物理化学刺激具有高度敏感性，故吻合口及其附近的一段血管极易发生痉挛，严重持久的血管痉挛致使移植组织缺血缺氧甚至坏死，导致手术失败[9-10]。罂粟碱为经典的非特异性血管扩张剂，对磷酸二酯酶具有强大的抑制作用，可增加组织内环磷酸腺苷的含量，使平滑肌松弛，对平滑肌细胞膜的钙离子内流也有轻度抑制作用，因而对血管、支气管、胃肠道平滑肌均有松弛作用[11]。临床上在皮瓣移植术后常用罂粟碱等血管舒张药预防和解除血管痉挛，增加皮瓣循环血流量，使皮瓣成活能力明显增强[12-14]。目前临床给药途径主要有臀部肌肉注射和静脉注射两种，虽然效果较好，但全身应用罂粟碱可致恶心、呕吐、嗜睡等不良副作用，尤其在静脉注射量大过快时可出现心室纤维颤动，甚至心跳骤停等严重反应。
本实验首先建立新西兰兔左侧下腹壁浅动脉皮瓣模型，分别经皮瓣蒂部、静脉、臀肌肌肉和皮瓣中央注射定量罂粟碱。彩色多普勒超声可作为一种有效的皮瓣移植术前术后的无创伤性检查，它可提供皮瓣血管血流动力学参数指标如血流阻力指数等，在皮瓣血供的评估中具有较大的意义[15]。利用彩色多普勒测量移植皮瓣4 种不同给药途径的血流阻力指数[16-17]。结果提示经皮瓣中央皮下、皮瓣蒂部、静脉和臀肌定量注射罂粟碱均能明显降低其血流阻力指数，增加移植皮瓣的血液循环，提高皮瓣成活率。其中经皮瓣中央皮下注射给药效果最好，臀肌注射效果最差，这是因为罂粟碱肌注或静脉注射后经过吸收和分布，作用于皮瓣局部血管的浓度甚微，而皮瓣中央皮下注射给药可使药物直接到达皮瓣，加快了药物的吸收，增加了药物的局部浓度，可在在局部组织中长时间保持较高浓度。这与不少学者主张罂粟碱应尽量接近痉挛动脉处注入效果较佳的观点是一致的[18-19]。同时局部给药可避免全身用药的不良反应和副作用。
综合上述因素，可考虑用皮瓣中央皮下注射给药代替传统臀肌和静脉注射给药，以提高药物效果，减少不良反应和副作用并提高移植皮瓣成活率[20]。

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