国产及进口雷帕霉素涂层支架在老年急性心肌梗死患者急诊介入治疗中的应用：随机分组随访比较★

耿学斌，李莉，刘晓坤，赵碧琼，田美蓉

课题背景：自雷帕霉素药物洗脱支架(Cypher 强生) 2002年在欧洲市场上市，2003年在美国上市，已有大量临床实验证明它在择期经皮冠状动脉介入治疗中应用有较强的安全性和较好的生物相容性,并可以明显降低再狭窄发生率。但涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时也抑制了正常内皮细胞的再生,导致支架置入后血管内皮化过程延迟，出现支架术后急性、亚急性血栓形成的问题。和稳定的冠心病患者相比较,急性心肌梗死患者具有更强的血栓负荷, 药物洗脱支架应用于急诊经皮冠状动脉介入治疗的安全性和有效性目前仍有较大争议。

应用要点：本实验应用雷帕霉素药物洗脱支架治疗老年急性心肌梗死患者71例，验证药物洗脱支架在老年急性心肌梗死急诊介入治疗应用的有效性及安全性，同时对比了国产及进口雷帕霉素药物洗脱支架的临床应用效果。

偏倚或不足：试验在设计中未应用盲法，观察时间短，入选病例偏少，同时由于设备条件限制，缺乏冠状动脉内超声资料，对结果的可靠性有一定影响。

耿学斌★，男，1973年生，河北省唐山市滦南县人，2007年河北医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病及冠心病介入治疗。
gengxuebin@sina. com

摘要
目的：比较国产雷帕霉素洗脱支架（Firebird支架）和进口雷帕霉素洗脱支架（Cypher支架）在老年急性心肌梗死急诊冠状动脉介入治疗后的生物相容性及其安全性。
方法：选择2005-06/2007-01就诊于唐山工人医院心内科诊断急性心肌梗死且年龄 > 70岁患者共71 例, 患者及家属对治疗和实验知情同意。①采用计算机随机编码分成Cypher支架组37例和Firebird支架组34例。②行急诊介入治疗,共置入Cypher支架43枚,Firebird支架39枚。③随访6~9个月，观察比较置入两种支架后患者心绞痛再发率及主要不良心脏事件。6~9 个月复查冠状动脉造影,测量支架内最小管腔直径、病变节段内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失。
结果：①两组患者一般情况、病变血管特征、冠状动脉介入治疗手术情况等差异无显著性意义。②临床随访9个月61例，总随访率85.9%（61/71），其中Cypher支架组86.5%（32/37）、Firebird支架组85.3%（29/34），两组比较差异无显著性意义。③主要不良心脏事件：Cypher支架组15.6%, Firbird支架组17.2%，两组比较差异无显著性意义。④复查冠状动脉造影，提示两组患者支架内再狭窄率、支架内最小管腔直径、节段内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失、节段内晚期管腔丢失差异无显著性意义（P > 0.05）。
结论：国产和进口雷帕霉素药物洗脱支架置入老年急性心肌梗死冠状动脉后临床效果有效，无特殊生物相容性和安全性问题，两种支架无明显差异。
关键词：急性心肌梗死；老年患者；雷帕霉素药物洗脱支架；国产；进口

耿学斌，李莉，刘晓坤，赵碧琼，田美蓉．国产及进口雷帕霉素涂层支架在老年急性心肌梗死患者急诊介入治疗中的应用：随机分组随访比较[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(9):1613-1617
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1613(ps).pdf]

中图分类号: R542.2
文献标识码: B
文章编号: 1673-8225
(2008)09-01613-05

Domestic versus foreign Rapamycin-eluting stents for emergency percutaneous coronary intervention in elder patients with acute myocardial infarction: Randomized grouping follow-ups

Abstract
AIM: To evaluate the biocompatibility and safety of domestic and foreign Rapamycin-eluting stents (Firebird and Cypher) in emergency percutaneous coronary intervention (PCI) in elder patients with acute myocardial infarction (AMI).
METHODS: From June 2005 to January 2007, seventy-one elder patients (age > 70 years) with AMI were enrolled from Department of Cardiology in Tangshan Worker's Hospital. Informed consents were obtained from all the patients and their relatives.①The patients were divided into two groups at random: Cypher group (n =37) and Firbird group (n =34).②The patients treated with emergency PCI were implanted with 43 Cypher stents and 39 Firebird stents.③The patients were followed up for 6–9 months, then the major adverse cardiac event (MACE) and recurrence ratio of angina pectoris were recorded. In-stent minimal lumen diameter (MLD), in-segment MLD, in-stent late lumen loss (LLL) and in-segment LLL were measured by coronary angiography in two Rapamycin-eluting stents.
RESULTS: ①There were not significant differences in the general conditions, characteristics of affected vessels and the data of PCI between the two groups.②The clinical data in 61 cases for 9 months were not significant different, and the total follow-up rate reached 85.9% (61/71), including 86.5% (32/37) in Cypher group and 85.3% in Firebird group (29/34).③In the follow-up, MACE ratios of the two groups were 15.6% and 17.2%, respectively.④The target restenosis, in-stent MLD, in-segment MLD, in-stent LLL, in-segment LLL were all of no significant differences (P > 0.05).
CONCLUSION: Domestic and foreign Rapamycin-eluting stents are safe and efficient for emergency PCI in elder patients with AMI, without biocompatibility and safety. There are no evident differences in two type stents.

Geng XB, Li L, Liu XK, Zhao BQ, Tian MR.Domestic versus foreign Rapamycin-eluting stents for emergency percutaneous coronary intervention in elder patients with acute myocardial infarction: Randomized grouping follow-ups．Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(9):1613-1617(China)
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1613(ps).pdf]

急诊经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死以其再通率高，可明显改善患者预后而被公认为优于静脉溶栓，成为治疗心肌梗死的首选方法。老年心肌梗死患者往往冠状动脉病变多且较重，常合并全身其他脏器疾病, 故老年患者急诊冠状动脉介入治疗风险远远高于一般人群。药物洗脱支架出现后，已有多项临床研究表明药物支架可有效的减少冠状动脉介入治疗后的再狭窄,改善预后,在老年患者中亦有良好疗效。本实验选取Cypher支架、Firebird支架应用于老年急性心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗中，观察两种药物涂层支架置入后的临床效果、安全性以及材料与宿主的生物相容性。

设计：观察对比实验。
单位：河北医科大学附属唐山市工人医院心内科。
对象：选择2005-06/2007-01就诊于唐山工人医院心内科诊断急性心肌梗死且年龄> 70岁患者共71 例，男37例，女34例，年龄72~86 (75.1±10.4) 岁。诊断标准：符合美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)标准。纳入标准：①心电图有ST段抬高或新出现左束支传导阻滞的急性心肌梗死。②发病在12 h内或虽时间大于12 h但症状持续存在患者。排除标准：①术前已静脉溶栓治疗者。②无保护的左主干病变，狭窄≥ 60 %者。③梗死相关动脉钙化性病变不能被球囊成功预扩张者。④术前即出现明显心功能不全，KILIIP分级> Ⅲ级者。⑤肾功能损害(血肌酐> 265 μmol/ L)者。⑥病变近端严重迂曲不适于支架置入者。⑦靶病变5 mm 以内既往曾置入支架者。⑧对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、不锈钢、造影剂或雷帕霉素过敏者。患者及家属对治疗和实验知情同意。采用计算机随机编码随机分成Cypher支架组和Firebird支架组，分别选择Cypher及Firebird支架行急诊介入治疗，每组患者只应用1 种支架。两组患者平均年龄、男性患者比例及糖尿病、高血压、高脂血症患者数差异无显著性意义（P > 0.05）。见表1。

Cypher支架（Johnson & Johnson公司），是在BX - VELOCITY支架上涂有均匀的抗腐蚀聚合物和雷帕霉素，表面的一层聚合物用来控制调节雷帕霉素的释放速率，雷帕霉素属于脂溶性药物，易于穿过细胞膜，其与FKBP12结合，抑制雷帕霉素靶点的蛋白激酶活性，使P27 活性增强，阻止细胞周期G1-S的转化，从而抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，预防支架置入后再狭窄。
Firebird支架（上海微创公司），是在Mustang 支架基础上生产的雷帕霉素药物洗脱支架，同时支架上还涂有抗血小板聚集药物西洛他唑(Cirostazol)加强了其抗血小板聚集的作用。
设计、实施、评估者：由第一作者主持设计实验过程，全部作者按照设计进行干预实施和评估，均经正规培训，未使用盲法。
方法：
介入治疗前后用药：两组患者术前均顿服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。术前予普通肝素10 000 U动脉鞘管内注入。使激活凝固时间300~400 s。手术每延长1 h补加肝素 2 000 U，保持激活凝固时间≥ 300 s。术后予低分子肝素（克塞，赛诺菲公司）4 000 U， 1次/12 h，皮下注射，5~7 d。口服阿司匹林300 mg， 1次/d，1个月后改为100 mg，1次/d，长期维持；氯吡格雷75 mg，1次/d，1年后停用。同时长期服用他汀类降脂药物及硝酸酯类药物。
手术方法：所有急性心肌梗死患者到达医院后均在90 min内行急诊冠状动脉介入治疗。术中只干预梗死相关动脉，梗死相关动脉在造影时前向血流TIMI 0~2级或前向血流虽达3级但残余狭窄> 70%时予冠状动脉介入治疗，分别置入Cypher支架、Firebird支架。按标准方法行冠状动脉内支架置入术[1]。支架置入后行多角度投照(至少两个垂直的体位 )，观察支架是否被满意扩张，位置是否正确，近、远端有无撕裂及病变未被覆盖等情况。以靶病变残余狭窄< 20 %，远端血流达到TIMI 3级及完全性血管重建，无冠状动脉介入治疗并发症(包括主要分支受压或闭塞、严重夹层、血栓形成、休克、血流< TIMI 2级及巨大血肿、假性动脉瘤等外周血管并发症) ，住院期间未发生主要不良心脏事件为冠状动脉介入治疗成功标准[2]。采用德国西门子HICOR血管分析软件定量计算机分析法(QCA)系统测定冠状动脉病变处狭窄程度，共植入Cypher支架43个，Firebird支架39个。
随访方式：出院后每4周门诊及电话随访，术后6~ 9个月复查冠状动脉造影。HICOR血管分析软件定量计算机分析法对靶病变影像测量，计算支架内最小管腔直径、病变节段内(支架两端各5 mm范围内)最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失。记录随访期间主要不良心脏事件发生率和非心脏性死亡及死因。
主要观察指标：住院及随访期间主要观察心绞痛再发，主要不良心脏事件包括心性死亡、非致死性心肌梗死及靶病变再次血管重建发生率和非心脏性死亡及死因。6~9个月复查冠状动脉造影，观察支架内最小管腔直径、病变节段内(支架两端各5 mm范围内) 支架内最小管腔直径、支架内晚期管腔丢失及节段内晚期管腔丢失。
统计学方法：资料收集后由第一、三作者进行统计分析。所有资料用SPSS 14.0软件包处理，计量资料结果以±s表示，两组比较用t检验，计数资料用χ2检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

2.1 参与者数量分析入组患者共71 例均进入住院期间数据分析，随访61例，进入随访结果分析。
2.2 住院期间冠状动脉造影及支架置入情况两组患者病变类型，平均狭窄程度及与冠状动脉介入手术有关的参数均无统计学差异，两组冠状动脉病变及支架置入情况见表2。Firebird支架组1例因导丝未能通过而手术失败。Cypher支架组1例患者术中出现心功能不全加重，血压下降，予主动脉气囊反搏术，术后3 d患者心功能及血压平稳后停用。Firebird支架组1例于术后第3天出现胸痛症状复发，伴有心电图ST-T动态变化，急诊复查冠状动脉造影提示支架内血栓形成，经单纯球囊扩张后前向血流恢复TIMI 3级，胸痛症状消失。其他患者于术后住院期间无心脏主要不良心脏事件发生。两组比较无统计学差异。

2.3 随访结果术后共随访61例，总随访率85.9%（61/71），其中Cypher支架组86.5%（32/37）、Firebird支架组85.3%（29/34），两组无统计学差异。Cypher支架组9例（28.1%）、Firebird支架组7例（24.1%）再发心绞痛；Cypher支架组1例于随诊中因急性左心功能衰竭死亡，1例脑血管意外死亡，1例死于外伤；Firebird支架组1例患者死于脑出血。Cypher支架组1例，Firebird支架组2例患者复发心肌梗死，均复查冠状动脉造影并行血运重建，其中Firebird支架组1例非靶血管闭塞；总主要不良心脏事件事件发生率Cypher支架组15.6%（5/32）、Firebird支架组17.2%（5/29），两组比较无统计学差异。共有53例患者复查冠状动脉造影，两组分别为29例（78.4%）、24例（70.6%）。其中Cypher支架组4例、Firebird支架组4例支架内再狭窄（其中各包括1例心肌梗死患者），均行再次支架置入术，统计学无差异性。两组支架内最小管腔直径分别为(3.03±0.28) mm、(3.00±0.35) mm；节段内最小管腔直径(3.01±0.13) mm、(2.89±0.27) mm；支架内晚期管腔丢失(0.11±0.10) mm、(0.12±0.14) mm；节段内晚期管腔丢失(0.12±0.21) mm、(0.10±0.32) mm，差异无显著性（P > 0.05）。见表3，4。

2.4 材料与组织的生物相容性反应在术后及随访观察中，未发现明显血小板减少、溶血、白细胞增多，无明显发热、过敏反应及癌变等。

急性心肌梗死是冠心病中最凶险的一型，因其发病快、并发症多、预后差严重危害患者生命。老年是冠心病介入治疗的危险因素之一。老年心肌梗死患者与一般人群相比更多的出现心功能不全、恶性心律失常等并发症，合并高血压、糖尿病、高脂血症、肝肾功能不全、吸烟等危险因素的比例更高。血管病变中，更多的出现多支血管病变、复杂血管病变、左主干病变、完全闭塞病变、严重血管迂曲、冠状动脉内血栓等。这些因素均明显增加对老年急性心肌梗死患者急诊介入干预的危险性。其手术安全性及临床效果如何，目前国内尚无一致性结论。药物洗脱支架出现后，使老年急性心肌梗死的介入治疗出现了新的希望。雷帕霉素洗脱支架为首先应用于临床试验的药物洗脱支架。很多临床资料显示雷帕霉素药物洗脱支架能明显降低支架内再狭窄，临床应用安全，全身毒副作用极少[3]。FIM (First In Man) 试验[4]、RAVEL 试验[5]、SIRIUS 试验[6] RESEARCH试验[7-8]以及在中国进行的Sino-SIRIU S 试验[9]均提示雷帕霉素药物洗脱支架可明显预防支架内再狭窄、改善预后。同时有多项研究证实， Cypher支架在治疗再狭窄病变[10]、分叉病变[11]、长病变[12]、左主干病变、慢性闭塞病变[13]等复杂病变时亦取得良好疗效。Lemos 等[14]分析了238 例(441处) 复杂冠状动脉病变患者采用雷帕霉素药物洗脱支架治疗的效果，包括急性心肌梗死、支架内再狭窄、小血管病变、左主干病变、慢性完全闭塞、长病变、分叉部狭窄也证实雷帕霉素洗脱支架在具有高度风险的复杂病变也是有效的。国外两组大规模临床试验[15-16]均提示：对包括老年人在内的急性冠状动脉综合征患者，尤其糖蛋白ⅡbⅢa受体拮抗剂的使用以来，早期介入治疗成功率高，危险性较低，比药物治疗获益更多。但涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时也抑制了正常内皮细胞的再生，导致支架置入后血管内皮化过程延迟，后者可增加迟发性血栓形成风险并可能与迟发性RS(catch-up) 现象有关。一些研究者认为，尽管雷帕霉素洗脱支架置入后血栓发生率极低，但确实存在，置入药物洗脱支架后“迟迟发血栓形成”值得重视。近年来关于药物洗脱支架的急性、亚急性血栓形成问题又成为争论焦点[17]。目前在我国应用的进口雷帕霉素洗脱支架是Johnson & Johnson公司生产的Cypher支架。Firebird支架为微创公司生产的国产雷帕霉素洗脱支架。国产和进口雷帕霉素药物支架的裸支架基本相同，支架携带的药物浓度相近。而两者价格相差近一倍，所以观察两种支架的临床疗效对于推动国产化支架的发展，减少患者医疗费用有着很大意义。目前已有许多学者应用国产雷帕霉素洗脱支架治疗冠状动脉病变[18-19]并取得良好结果。本文中71例老年急性心肌梗死患者，行急诊介入治疗，均取得较好效果，提示药物洗脱支架在老年急性心肌梗死患者急诊介入治疗中应用的诱人前景，同时通过比较未发现国产及进口雷帕霉素洗脱支架在老年急性心肌梗死患者急诊介入应用中有明显差异。但本次研究所选病例数偏少，观察时间短，缺少血管内超声资料，故结果可待进一步观察。

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