封堵器置入部位与室间隔缺损治疗后的心律失常☆

解启莲，王军，闫宝勇，赵增仁，高磊，王震，张密林，周谨，樊文峰，刘坤申

解启莲☆，男，1968年生，安徽省六安市人，汉族，博士，副主任医师，副教授，主要从事先天性心脏病介入治疗与研究。
xieqilian@sina.com

摘要
目的：心律失常是封堵器置入治疗膜周部室间隔缺损严重并发症之一，目前尚无明确有效的预防方法。分析封堵器置入膜部瘤体内能否预防严重心律失常的发生。
方法：选择2002-01/2007-06河北医科大学第一医院共完成治疗室间隔缺损患儿1 810例，其中采用封堵器置入治疗644例，以封堵器左盘面是否跨越左心室基底部为界分为置入膜部瘤体与置入左心室基底部两种。外科手术治疗1 166例。术后严格综合监护1周，出院前复查心电图和超声心动图，出院后1，3，6，12，24个月作定期随访超声心动图、心电图。
结果：①封堵器置入组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组(P < 0.05)，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组(P < 0.05)。②对于伴膜部瘤形成者，封堵器置入组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组(P < 0.05)；而如果将封堵器置入膜部瘤体内，发生三度房室传导阻滞、二度Ⅱ型房室传导阻滞及完全性左束支传导阻滞均明显低于置入基底部者(P < 0.05)，也明显低于不伴膜部瘤形成而置入基底部组及外科手术组（包括伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成）(P < 0.05)。③对于外科手术组，伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成者术后严重心律失常的发生率无统计学意义(P > 0.05)。④材料与组织的生物相容性：封堵器置入体内后血小板黏附较少，凝血功能检查、免疫系统反应（免疫球蛋白、补体）、材料表面再内皮化反应均正常，未发生炎症等宿主反应。无封堵器脱落等材料反应发生。
结论：①封堵器置入膜部瘤体可有效降低膜部瘤型室间隔缺损治疗后严重心律失常的发生。②封堵左室基底部时应特别注意避免封堵器过大变形。
关键词：封堵器；室间隔缺损；介入治疗；心律失常；医学植入体；生物相容性

解启莲，王军，闫宝勇，赵增仁，高磊，王震，张密林，周谨，樊文峰，刘坤申.封堵器置入部位与室间隔缺损治疗后的心律失常[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(9):1618-1620
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1618(ps).pdf]

中图分类号: R318
文献标识码: B
文章编号: 1673-8225
(2008)09-01618-03

Occluder implanting location and arrhythmia after transcatheter occlusion for ventricular septal defect

Abstract
AIM: Arrhythmia is one of the serious complications after transcatheter occlusion for ventricular septal defect (VSD). At present, there is still no effective preventive treatment for it. In this study, we investigated whether occluder implanting into ventricular septal aneurysms can prevent occurrence of severe arrhythmia after transcatheter closure of aneurysm-like VSD.
METHODS: From January 2002 to June 2007, 1 810 VSD patients were treated in the First Hospital of Hebei Medical University. Of them, six hundred and forty four patients were treated by occluder implantation. According to whether the left plate of occluder crossing the left ventricular base (LVB) or not, they were subdivided into VSA-body-implantation group and LVB-implantation group. Surgical treatment was performed in 1 166 patients. Rigorous integrated medical monitoring lasted for one week after surgery. Electrocardiogram (ECG) and echocardiography (TTE) were performed before and 1, 3, 6, 12 and 24 months after discharging.
RESULTS: ①In occluder-implantation group, the incidence rates of third degree atrioventricular (A-V) block and complete left bundle branch block were higher than in surgery group (P < 0.05), but the incidence of second degree A-V block was lower than in surgery group (P < 0.05). ②For aneurysm-like VSD, the incidence rates of third degree A-V block and complete left bundle branch block were higher in occluder-implantation group than in surgery group (P < 0.05); If the occluder was placed into VSA, the incidence rates of third and second degree A-V block and complete left bundle branch block were significantly lower than in LVB-implantation group (P < 0.05) and LVB-implantation-without-VSA group and surgery group (whether with VSA formation or not) (P < 0.05). ③For surgery group, no statistically significant difference in arrhythmia incidence was observed between VSA formation group and non-VSA formation group (P > 0.05). ④After occluder implantation, platelet adhesion was reduced, and coagulation function, immune system reaction (immunoglobulin, complement), reendothelialization on material surface were normal. No host response such as inflammation was found. No occluder dislocation or other material response was found either.
CONCLUSION: ①Occluder implantation into VSA body can effectively reduce the incidence of serious arrhythmia after transcatheter closure of aneurysm-like VSD. ②It is necessary to pay special attention to avoid the oversizing and deformation of occluder when closing LVB of VSD.

Xie QL, Wang J, Yan BY, Zhao ZR, Gao L, Wang Z, Zhang ML, Zhou J, Fan WF, Liu KS.Occluder implanting location and arrhythmia after transcatheter occlusion for ventricular septal defect. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(9):1618-1620(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1618(ps).pdf]

自2002年Amplatzer膜周部室间隔缺损封堵器和国产膜周部室间隔缺损封堵器开始被临床应用以来，膜周部室间隔缺损治疗得到了快速发展，但不良并发症日益显现，其中最引起人们注意的是治疗后出现严重心律失常[1-5]，美国FDA甚至因此中止了该器械的进一步临床试验。
临床发现，约有60%的膜周部室间隔缺损在病程发展过程中伴有假性膜部瘤形成[6]。膜部瘤为新增生的结缔组织，几乎不含心脏传导组织，如果将封堵器置入膜部瘤体内，是否能够预防严重心律失常的发生，本文就这方面作一初步探索。

设计：对比观察试验。
单位：河北医科大学第一医院。
对象：选择2002-01/2007-06河北医科大学第一医院先心病中心通过外科手术和导管介入治疗直径小于14 mm的室间隔缺损患儿1 810例，男742例，女1 068例，年龄1~42 (6.6±5.8)岁。所有患儿均经过经胸超声心动图确诊为室间隔缺损，并标明有无假性膜部瘤形成。其中采用封堵器封堵治疗644例（伴膜部瘤369例，不伴膜部瘤275例），外科手术治疗1 166例（伴膜部瘤605例，不伴膜部瘤561例）。家属对实验和治疗知情同意，实验经过医院伦理委员会批准。
封堵器由上海形状记忆合金材料有限公司和北京华医圣杰科技有限公司生产，型号4~14 mm。采用医用镍钛形状记忆合金等材料，经特殊工艺加工制作成双盘形，专用于先天性心脏病室间隔缺损的封堵治疗。
设计、实施、评估者：实验设计为第一作者、资料收集为第一作者、实施为其余作者、评估为第一作者，评估未采用盲法。
方法：按照膜周部室间隔缺损介入治疗和外科手术治疗常规方法进行。介入治疗按封堵器封堵部位（以封堵器左盘面是否跨越左心室基底部为界）分为置入膜部瘤体与置入左心室基底部两种。术后严格综合监护1周，出院前复查心电图和超声心动图。
随访方式及病情判定标准：出院后1，6，12，24个月作定期随访超声心动图、心电图，均采用来院门诊随访或当地市级以上医院复查后通信随访。重点了解有无严重心律失常发生。根据患者症状及心电图结果判断心律失常类型与程度。
主要观察指标：封堵器置入膜部瘤体与置入基底部及外科手术治疗发生严重心律失常比较。
统计学方法：由第一作者采用SPSS 12.0软件进行统计学分析,各组数据比较采用χ2检验。

2.1 参与者数量分析参加实验患者均进入结果分析，无封堵器脱落病例。
2.2 封堵器置入治疗（封堵器置入膜部瘤体与置入基底部）与外科手术治疗室间隔缺损后发生严重心律失常的比较见表1。

从表1可以看出，①总体来说，封堵器置入组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组。②对于伴膜部瘤形成者，封堵器置入组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组，而如果将封堵器置入膜部瘤体内，发生三度房室传导阻滞、二度Ⅱ型房室传导阻滞及完全性左束支传导阻滞均明显低于置入基底部者，也明显低于不伴膜部瘤形成而置入基底部组及外科手术组（包括伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成）。③对于不伴膜部瘤形成者，封堵器置入组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组。④对于外科手术组，伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成者，术后严重心律失常的发生率无统计学意义。上述结果表明将封堵器置入膜部瘤体内可有效降低膜部瘤室间隔缺损治疗后严重心律失常的发生率。
2.3 材料与组织的生物相容性反应 ①无封堵器脱落等材料反应发生。②封堵器置入体内后血小板黏附较少，凝血功能检查、免疫系统反应（免疫球蛋白、补体）、材料表面再内皮化反应均正常，未发生炎症等宿主反应。
2.4 可能影响结果的偏倚因素分析 ①进行封堵器置入治疗或外科手术的病例选择皆为直径小于14 mm的室间隔缺损，从而尽可能减少了两组病例的选择性偏倚。②由于随访资料来源不同，可能存在测量性偏倚，但由于本试验主要依靠心电图检查了解患者有无严重心律失常，而市级以上医院心电图的测量性偏倚相对较小，对试验结果影响不大。

外科手术后发生的三度房室传导阻滞的发生率小于1%，且大部分可以恢复正常。推测其发生原因与传导束及其周围组织炎症、水肿有关。文献报道，超过95%的病例可在术后9 d内恢复正常，如果超过术后10~14 d完全性房室传导阻滞仍然存在，应考虑安置永久性起搏器。术后三度房室传导阻滞可恢复正常外，还可能转为窦性心律伴完全性右束支阻滞加左前半支阻滞或者其他类型的房室传导阻滞，如莫氏Ⅱ型。本组经外科手术的1 166例中有4例发生了三度房室传导阻滞，均保守治疗1周内恢复窦性心律。
与外科手术一样，封堵器置入治疗后有可能发生房室传导阻滞和猝死，其发生率不清楚。发生房室传导阻滞的原因和危险因素仍不清楚，可能与年龄、封堵器类型和封堵器型号以及封堵部位有关[7-9]。多发生于封堵后有传导阻滞的患者，目前尚无明确规律性可寻。
临床发现，约有60%~70%的膜周部室间隔缺损在病程发展过程中伴有假性膜部瘤形成，而假性膜部瘤为新增生的结缔组织，几乎不含心脏传导组织，故作者推断：如果将封堵器置入膜部瘤体内，应该能够预防膜周部室间隔缺损的治疗严重心律失常的发生。
本文就此展开回顾性统计，结果发现：封堵器置入治疗组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组。对于外科手术组，伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成者，术后严重心律失常的发生率无统计学意义。对于伴膜部瘤形成者，封堵器置入治疗组的三度房室传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的发生率高于外科手术组，而二度Ⅱ型房室传导阻滞的发生率低于外科手术组，而如果将封堵器置入膜部瘤体内，发生三度房室传导阻滞、二度Ⅱ型房室传导阻滞及完全性左束支传导阻滞均明显低于置入基底部者，也明显低于不伴膜部瘤形成而置入基底部组及外科手术组（包括伴膜部瘤形成和不伴膜部瘤形成）。
本试验封堵器置入治疗组中5例于治疗后3~6 d出现Ⅲ度房室传导阻滞，常规应用激素等药物治疗，3例痊愈，2例置入临时起搏器8~10 d后完全恢复出院。但随访期间1例患者间断出现Ⅲ度房室传导阻滞伴头晕不适症状，1年后在当地医院置入了永久起搏器。还有1例14岁女性患者，治疗后当时及1年内随访一直无异常，于治疗后13个月时出现了Ⅲ度房室传导阻滞，保守治疗2周无效也置入了永久起搏器。上述2例置入永久起搏器患者的室间隔缺损者，其中1例为伴膜部瘤者，另1例为不伴膜部瘤者，且均为开展室间隔缺损介入治疗早期，所选用封堵器型号过大逐渐变形所致。因为封堵器为镍钛合金可记忆材料制成，如果型号过大变形，未来在体内总会尽可能地逐渐回塑到原形，如此即有可能造成压迫传导束而发生迟发性严重房室传导阻滞。由于膜部瘤为新增生的结缔组织，几乎不含心脏传导组织，如果将封堵器置入膜部瘤体内，即可有效预防膜部瘤型室间隔缺损的介入治疗严重心律失常的发生。本试验结果中封堵器置入治疗后6例发生三度房室传导阻滞和4例发生完全性左束支传导阻滞均出现在将封堵器置入缺损基底部者，而置入膜部瘤体内者无一例发生，进一步证实了这一推断。同时研究还发现另一个应引起高度重视的问题：即封堵左室基底部时应特别注意避免封堵器过大变形，警惕迟发性心律失常的发生。
需要补充说明的是，曾有动物实验表明，将封堵器置入膜部瘤体内，可能会促使膜部瘤瘤体进一步增大，故一些先心病学者一度担心将封堵器置入膜部瘤体内是否会促使患者膜部瘤瘤体增大而影响右心室流出道的功能，本院的临床实践以及进一步的随访研究证实，将封堵器置入膜部瘤型室间隔缺损的膜部瘤瘤体内，未发见膜部瘤瘤体进行性增大现象，也无右心室流出道功能受阻现象发生[10]，从而进一步为封堵器置入瘤体有效预防膜部瘤型室间隔缺损治疗后严重心律失常发生的可行性提供了支持。

1 Holzer R, de Giovanni J, Walsh KP, et al.Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects using the amplatzer membranous VSD occluder: immediate and midterm results of an international registry. Catheter Cardiovasc Interv 2006;68(4):620-628
2 孙宪军,高伟,周爱卿,等.膜周部室间隔缺损经导管封堵术后早期心律失常危险因素的探讨[J].中华儿科杂志,2005,43(10):767-771
3 方臻飞,沈向前,壶信群,等.室间隔缺损介入治疗并发完全性房室传导阻滞临床分析[J].中华心血管病杂志,2006,34(6):495-497
4 Butera G, Carminati M, Chessa M, et al.Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects: early and long-term results. J Am Coll Cardiol 2007;50(12):1189-1195
5 Szkutnik M, Qureshi SA, Kusa J, et al.Use of the Amplatzer muscular ventricular septal defect occluder for closure of perimembranous ventricular septal defects. Heart 2007;93(3):355-358
6 张玉顺,朱鲜阳,张军.先天性心脏病介入治疗介入治疗与超声诊断进展[M].西安:世界图书出版公司，2005:185
7 Yalonetsky S, Lorber A. Left ventricular segmental dysfunction following percutaneous transcatheter closure of a membranous ventricular septal defect. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69(4):590-592
8 Holzer R, de Giovanni J, Walsh KP, et al.Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects using the amplatzer membranous VSD occluder: immediate and midterm results of an international registry. Catheter Cardiovasc Interv 2006；68(4):620-628
9 Fu YC, Bass J, Amin Z, et al.Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects using the new Amplatzer membranous VSD occluder: results of the U.S. phase I trial. J Am Coll Cardiol 2006;47(2):319-325
10 解启莲，崔史杰，高磊，等.假性室间隔膜部瘤介入治疗中期临床评价[J].临床荟萃，2007，24(5):315-317