全髋关节置换术后异位骨化与吲哚美辛的预防效应：同期非随机随访对照★

肖鹏，王庆雷，王建儒

肖鹏★，男，1972年生，江西省泰和县人，汉族， 2005年郑州大学毕业，硕士，主治医师，主要从事创伤及关节方面的研究。
xiaop@zzu.edu.cn

摘要
目的：通过服用吲哚美辛预防全髋关节置换术后异位骨化的发生以了解非甾体抗炎药抑制异位骨化形成的疗效。
方法：对2003-02/2005-02在郑州大学第一附属医院采用后外侧入路行人工全髋关节置换术后服用吲哚美辛的40例患者进行随访（用药组），对照组为1996-02/1999-02采用相同入路手术而在术后未服用吲哚美辛的40例患者。用药组术后第1天开始服用吲哚美辛，50 mg/次，2次/d，应用3周。术后3周、12周、3个月、6个月、12个月及实验结束前对患者进行随访，随访内容：摄X射线片（包括双髋正位、闭孔斜位、髂骨斜位片）观察有无异位骨化形成；同时根据改良的d’Aubigne和Postel评分标准对髋关节功能进行评估。
结果：用药组40例患者获完整随访资料，平均随访时间为21.2个月（6~37个月）。6例患者发生异位骨化，据Brooker分型：Ⅰ度4例，Ⅱ度2例，无严重异位骨化（Ⅲ、Ⅳ度）发生；异位骨化发生率为15%。对照组40例患者获完整随访资料，平均随访时间为27.1个月（5~60个月）随访。16例患者发生异位骨化，异位骨化发生率为40%，其中5例为严重异位骨化。两组患者异位骨化和严重异位骨化的发生率差异均有显著性意义（P < 0.05）。
结论：吲哚美辛对全髋关节置换术后异位骨化形成有一定的预防作用。
关键词：异位骨化；全髋关节置换术后；吲哚美辛

肖鹏，王庆雷，王建儒.全髋关节置换术后异位骨化与吲哚美辛的预防效应：同期非随机随访对照[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(9):1659-1661 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1659(ps).pdf]

Preventive effect of indomethacin on heterotopic ossification following total hip replacement: A non-randomized concurrent control study

Abstract
AIM: To investigate the effect of indomethacin on prevention of heterotopic ossification (HO) after operative treatment of total hip replacement.
METHODS: Forty patients taking indomethacin after total hip replacement were enrolled at First Hospital Affiliated to Zhengzhou University from February 2003 to February 2005 as medication group. Forty patients received the same operation were enrolled from February 1996 to February 1999 as control group. The patients in the medication group were taken indomethacin from the first day after operation, 50 mg/times, twice a day, for 3 weeks. The patients were successfully followed up immediately before the end of the operation, at weeks 3, 12, months 3, 6 and 12 after operation. Follow-up included X-ray at normal position of double hips, oblique position of obturator foramen and oblique position of iliac bone to assess the incidence of HO. Hip joint function was assessed according to modified d'Aubigne and Postel standards.
RESULTS: Follow-up was performed in 40 patients of the medication group. The follow-ups averaged 21.2 months (ranged from 6 to 37 months). HO occurred in six cases. According to Brooker evaluation of HO, four cases were rated as degree Ⅰ, two as degree Ⅱ, and none as degree Ⅲ or Ⅳ. The incidence of HO was 15%. In the control group, totally 40 patients were followed up, averagely 27.1 months ranged from 5-60 months. The incidence of HO was 40% (16/40). Five patients developed severe HO. Significant differences were found in the incidence of HO and severe HO of the two groups （P < 0.05）.
CONCLUSION: Oral administration of indomethacin can inhibit HO after total hip replacement.

Xiao P, Wang QL, Wang JR.Preventive effect of indomethacin on heterotopic ossification following total hip replacement: A non-randomized concurrent control study.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(9):1659-1661(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1659(ps).pdf]

异位骨化是全髋关节置换术后常见的并发症之一，严重的异位骨化会影响人工髋关节的活动范围。随着全髋关节置换术的推广，异位骨化的发生也越来越受到骨科医生的重视，同时也促进相关临床及基础研究的不断深入。异位骨化是指关节周围软组织中出现成熟板层状骨的现象，其发病机制目前尚未完全清楚，一般认为各类创伤、炎症、神经损伤及肿瘤等因素造成多能间质细胞或类成纤维细胞分化成成骨前体细胞或成骨细胞，从而引起骨化。

设计：观察对比实验。
单位：郑州大学第一附属医院骨科。
对象：选择2003-02/2005-02在郑州大学第一附属医院骨科采用后外侧入路行全髋关节置换术后服用吲哚美辛的40例患者作为观察对象。排除以往有溃疡及服用非甾体抗炎药（NSAIDS药
物）有胃肠道反应的患者。40例均获随访，其中男32例，女8例；左侧25例，右侧10例，双侧5例；平均年龄50.7岁（35~69岁）； 34例为非创伤性股骨头坏死，6例为股骨颈骨折所致股骨头坏死，排除类风湿关节炎、强直性脊柱炎等所致股骨头坏死。40例患者均行改良Gibson入路，手术时间平均为120 min(80~255 min)，术中用血量为0~1 000 mL,平均325.5 mL。术后处理：伤口放置引流管48 h，静脉给予抗生素5~7 d。术后第2天开始负重活动，6周内避免90°坐起。
选择1996-02/1999-02在郑州大学第一附属医院骨科行全髋关节置换术并得到随访患者40例（对照组），术者、手术方法及术后处理与用药组相同[1]。40例中，男30例，女10例；左侧22例，右侧10例，双侧8例；平均年龄51.2岁（37~70岁）；29例为非创伤性股骨头坏死，11例为股骨颈骨折所致股骨头坏死。手术时间平均为132 min(96~270 min)。术中用血量为0~1 200 mL，平均350.5 mL。两组的年龄、手术侧别、手术用时等数据进行统计学分析，差异无显著性意义，两组具有可比性。
设计、实施、评估者：均为本文作者，未采用盲法评估。
方法：
40例患者从术后第1天开始口服吲哚美辛50 mg/次， 2次/d，应用3周。术后3周、12周、3个月、6个月、12个月及实验结束前对患者进行随访，随访内容：摄X射线片（包括双髋正位、闭孔斜位、髂骨斜位片）观察有无异位骨化形成；同时对其临床功能进行检查。
髋关节功能评分：根据改良的d’Aubigne和Postel评分标准进行评估[2]。
采用Brooker分级法对异位骨化的严重程度进行分级：0为无骨化；Ⅰ度为髋关节周围软组织内有孤立性骨岛；Ⅱ度为骨盆或股骨近端形成骨化，骨化与股骨近端或骨盆的间隙大于1 cm；Ⅲ度为骨盆或股骨近端形成骨化，骨化与股骨近端或骨盆的间隙小于1 cm；Ⅳ度为髋关节周围形成骨桥，出现骨性强直。
主要观察指标：髋关节功能评分；异位骨化发生率。
统计学方法：由本文作者应用SPSS 11.0软件进行统计学分析，对两组患者异位骨化的发生率采用χ2检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

2.1 获得随访情况用药组40例患者获平均21.2个月(6~37个月)随访。对照组40例患者获平均27.1个月（5~ 60个月）随访。
2.2 异位骨化发生率用药组6例患者发生异位骨化，其中Ⅰ度4例，Ⅱ度2例，异位骨化发生率为16.7%，严重异位骨化（Ⅲ、Ⅳ度）的发生率为0。本组患者未出现因服用吲哚美辛而导致的胃肠道反应及其他器官的副反应。对照组异位骨化的发生率为40%（16/40），严重异位骨化的发生率为12.5%（5/40）。对照组中严重异位骨化的患者术后功能评分较差；功能中3例，差2例。比较两组异位骨化的发生率差异有显著性意义（P = 0.047），严重异位骨化的发生率差异也有显著性意义 (P =0.035)。
2.3 髋关节功能评分用药组：优18例，良16例，中4例，差2例，优良率85%。对照组：优13例，良15例，中4例，差3例，优良率70%。两组比较差异有显著性意义（P < 0.05）。

异位骨化指关节周围骨化或新骨形成，即在正常情况下没有骨组织形成的软组织里形成新生骨。影像学常表现为包绕在关节周围软组织中的骨样结构征象，其发病机制目前尚未完全清楚。异位骨化常发生于术后3～8周，一般在一两年内成熟，可引起关节肿胀、疼痛、关节活动受限甚至关节强直。
Chalmers等[3]提出异位骨化在软组织中形成的3个条件，并认为异位骨化的形成与局部及全身多种刺激成骨因素和抑制成骨因素之间的相互作用有关。这3个条件：①成骨前体细胞：实验证明异位骨化的形成是多功能间叶细胞分化为成骨干细胞的结果，分化过程在创伤后很早就开始出现。②成骨诱导物（又称诱导因子）：有研究发现了脱钙的骨基质可以诱导异位骨化的形成，并提出骨形态发生蛋白是真正的诱导物。在一个合适的环境里，通过旁分泌和内分泌因子启动级联反应，从而使非分化间叶细胞开始分化，骨形态发生蛋白具有很强的使原始间质细胞分化为成骨细胞的能力。他们认为在局部损伤后的炎症反应、静脉淤滞条件下，正常骨组织可向周围软组织释放骨形态发生蛋白。③骨形成的软组织环境：在骨折创伤及手术后，存在于软组织、骨膜、内皮及骨髓中的多功能间叶细胞在局部软组织中的骨折块、出血、坏死肌肉及相关因素作用下，分化为成骨前体细胞，成骨前体细胞分化生长并形成异位骨化。
文献报道中全髋关节置换术后异位骨化发生率为2%~90%，差别很大。Eggli等[4]报道的1 318例髋中，全髋关节置换术后异位骨化发生率为44.6%，其中BrookerⅢ、Ⅳ型仅占4.25%。而Neal等[5]在综合文献（包括59 121例髋）后得出，全髋关节置换术后异位骨化发生率为43%，其中具有明显临床症状的占9%。
Johnson等[6]报告的股骨颈骨折患者中，45例采用全髋关节置换术者，术后32例出现异位骨化（71.1%），而39例采用内固定术者术后仅1例出现异位骨化。目前多说学者认为，骨水泥与非骨水泥型全髋关节置换术后异位骨化发生率无明显差异。有作者报告两种类型全髋关节置换术后异位骨化发生率分别为68%和65%；另有作者报告两者异位骨化发生率分别为37%和32%；Harwin[7]报告的采用后外侧入路的1 420例髋中，混合型（生物型臼杯与骨水泥型股骨柄）与非骨水泥型全髋关节置换术后异位骨化发生率分别为25%和26%，亦无明显差异。Kasetti等[8]综合文献报告骨水泥型全髋关节置换术后异位骨化发生率分别为12%~63%，而非骨水泥型为26%~80%，后者相对偏高，分析也许为骨碎片、微粒的增加，带有骨祖细胞的骨髓组织溢出增多所致。有研究报告后外侧入路全髋关节置换术后异位骨化发生率为61%；另有研究报告的70例前外侧入路全髋关节置换术中，有63例发生了不同程度异位骨化。在Eggli等[4]研究中，外侧或前外侧手术入路组比后侧入路组异位骨化发生率高9.1%。
复习相关资料，全髋关节置换术后异位骨化的预防主要有以下方法：①非甾体类抗炎药：这是目前公认的预防全髋关节置换术后异位骨化最有效的药物。有作者综合文献认为，非甾体类抗炎药（阿司匹林除外）能使全髋关节置换术后异位骨化的发生率降低59%。其作用机制为通过抑制环氧化酶，组织前列腺素的合成，从而改变触发骨质重建的局部炎症反应，并抑制间充质细胞向成骨细胞的分化。因为异位骨化的发生与炎症反应有关，所以吲哚美辛在诱导反应发生前或开始阶段，即术前或术后3 d内应用才能发挥最大疗效。非甾体类抗炎药主要不良反应为胃肠道反应，约30%的患者因为胃肠道反应而不能完成疗程，此外还有降低血小板凝聚功能，抑制创伤愈合及肾毒性。②放射治疗：主要作用机制微粒子射线通过改变细胞核DNA来发挥对快速分化细胞的抑制作用。放射线可以阻止多功能间叶细胞分化为成骨干细胞，能有效抑制引起异位骨化级联反应的初始步骤。全髋关节置换术后异位骨化的预防性研究由Coyentry和Scanlon首先提出，他们提出20 Gy分10次照射可预防全髋关节置换术后异位骨化，而目前多说学者[9]认为全髋关节置换术后6.0~7.0 Gy单剂量可有效预防全髋关节置换术后异位骨化，较理想时间为术前24 h开始，术后1~4 d。③预防性局部放疗与药物治疗联合应用：有研究证明局部放疗与吲哚美辛是通过不同途径来降低异位骨化发生率及严重程度的，故可通过联合应用来取得较好的预防效果。Pakos等[10]对54例具有高危因素的患者术后予7 Gy单剂量放疗和75 mg、1次/d吲哚美辛治疗 15 d，总异位骨化发生率为20.4%，其中仅1例出现有症状的异位骨化，因而认为联合应用可有效预防全髋关节置换术后异位骨化，且不额外增加并发症。
本组40例患者应用吲哚美辛后6例发生异位骨化，未发生严重异位骨化，也未出现服药后的严重并发症。结果与文献报道用吲哚美辛预防人工全髋关节置换术后异位骨化形成的结果一致，提示非甾体类抗炎药对人工全髋关节置换术后异位骨化的发生有一定抑制作用，可以降低严重异位骨化的发生率。

1 吴新宝，王满宜，荣国威.髋臼骨折并移位的手术治疗[J].中华外科杂志，1999，37(8)：478-481
2 D'aubigne RM, Postel M.Function al results of hip arthroplasty with acrylic prosthesis.J Bone Joint Surg Am 1954;36-A(3):451-475
3 Chalmers J, Gray DH, Rush J. Observations on the induction of bone in soft tissues. J Bone Joint Surg Br 1975;57(1):36-45
4 Eggli S, Woo A.Risk factors for heterotopic ossification in total hip arthroplasty.Arch Orthop Trauma Surg 2001;121(9):531-535
5 Neal B, Gray H, MacMahon S, et al.Incidence of heterotopic bone formation after major hip surgery.ANZ J Surg 2002;72(11):808-821
6 Johansson T, Risto O, Knutsson A, et al.Heterotopic ossification following internal fixation or arthroplasty for displaced femoral neck fractures: a prospective randomized study. Int Orthop 2001;25(4):223-225
7 Harwin SF.Trochanteric heterotopic ossification after total hip arthroplasty performed using a direct lateral approach.J Arthroplasty 2005;20(4):467-472
8 Kasetti RJ, Shetty AA, Rand C. Heterotopic ossification after uncemented hydroxyapatite-coated primary total hip arthroplasty. J Arthroplasty 2001;16(8):1038-1042
9 Roth A, Fller J, Fhrmann M ,et al. Prophylaxis of heterotopic bone formation by radiotherapy -- a comparison between pre- and postsurgical activity. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2005;72(1):38-41
10 Pakos EE, Pitouli EJ, Tsekeris PG, et al.Prevention of heterotopic ossification in high-risk patients with total hip arthroplasty: the experience of a combined therapeutic protocol. Int Orthop 2006;30(2):79-83