解放军第二军医大学长海医院骨科，上海市 200433

陈 刚★,男,1978年生，浙江省德清县人，汉族，解放军第二军医大学在读硕士，医师，主要从事骨关节病方面的研究。
jobzhang@
hotmal.com

通讯作者：徐卫东，副教授，博士，解放军第二军医大学长海医院骨科，上海市200433

摘要
学术背景：金属对金属髋关节假体有着超过30年以上的使用记录。随着年轻患者使用日渐增多，金属离子在体内累积所引起生物学效应，如细胞毒性、遗传毒性、致癌性、金属过敏等受到重视和关注。
目的：论文阐述了金属对金属髋关节假体植入人体后，产生金属离子的诱因以及人体组织分布情况，特别是金属离子血清浓度变化情况、金属对金属髋关节假体生物学效应的病理表现。并探讨了金属离子血清浓度变化的影响因素及金属离子生物学效应的机制。
检索策略：由第一作者应用计算机检索Pubmed数据库2004-01/2007-11的相关文献，检索词“Metals，Total hip replacements”，并限定文章语言种类为English。同时计算机检索中国期刊全文数据库2000-01/2007-11的相关文献，检索词“关节置换，金属离子”，并限定文章语言种类为中文。共检索到267篇文献，对资料进行初审，纳入标准：①文章所述假体为金属对金属界面假体。②文章所述术式为髋关节置换术。③文章所述中心为金属离子生物学效应方面内容。排除标准：①非金属对金属界面假体。②其他部位的关节置换术。③文章所述中心为冶金学内容。④重复性研究。
文献评价：阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与此文无关的194篇，内容重复性的研究58篇，Meta分析0篇，共保留30篇中英文文献做进一步分析。6篇为综述，其余均为临床或基础实验研究。
资料综合：金属对金属假体在体内通过电化学(腐蚀)过程和机械增强电化学( 磨损–腐蚀 )过程释放金属离子。其随体液传播到各种人体组织，引起一系列生物学效应。人体对金属离子反应呈剂量依赖性，其血清浓度的高低决定生物学效应的大小。一般认为金属离子血清浓度影响因素有①排泄因素。②机械因素。③个体因素。④其他。目前认为金属离子生物学效有①炎症反应。②氧化损伤。③细胞凋亡。④骨质及细胞外基质溶解。⑤致癌。⑥宿主反应。其机制与腐蚀反应、巨噬细胞激活、活性氧生成、成骨细胞功能抑制、破骨细胞激活、金属–蛋白复合物生成等有关。其后果是一系列病理变化：①异物肉芽肿性滑膜炎。②引流淋巴结病变。③淋巴结铬沉着病。④恶性病变。⑤金属过敏反应。
结论：目前无更好的产品来替代金属对金属髋关节假体。通过对其生物学效应的研究，人们逐渐关注两个问题。第一，什么是安全的磨损率？第二，什么是有害金属离子血清浓度标准？
关键词：关节假体；金属离子；毒性；凋亡；遗传毒性；致癌性；金属过敏

陈刚，徐卫东.金属对金属髋关节假体的生物学效应[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(9):1729-1732
[www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1729(ps).pdf]

中图分类号: R318
文献标识码: A
文章编号: 1673-8225
(2008)09-01729-04

收稿日期：2007-12-07
修回日期：2007-12-22
(07-50-12-6817/M·Y)

Biological effects of metal on metal hip prostheses

Abstract
BACKGROUND: Metal on metal (MoM) hip prosthesis has been used for more than 30 years. With the increasing number of young patients who used it, the metal ions cumulative in the body may cause the biological effects, such as cell toxicity, genetic toxicity, carcinogenicity and metal allergy, etc, which have received attention and concern.
OBJECTIVE: To describe what influences the production of metal ions, and how metal ions distribute in human tissue after MoM hip prosthesis implantation. In particular the change of the metal ions serum level and the MoM hip prosthesis biological effects of the pathological manifestations were investigated. This paper also focused on the factors influencing metal ions serum level and the mechanism of metal ions biological effects.
RETRIEVＡL STRATEGY: A computer-based search of Pubmed database was undertaken to identify the articles between January 2004 and November 2007, with the key items of "metals, total hip replacement" and language was limited to English. Meanwhile the China Journal Full-text Database was retrieved for the related articles published from January 2000 to November 2007, with the words of "joint replacement, metal ions" in Chinese. Totally 267 articles were screened out, and checked primarily. Inclusion criteria: ①prosthesis interface described the articles for MoM;②procedure described in the articles for hip replacement;③articles focused on biological effects of metal ions. Exclusion criteria: ①non-MoM interface of the prosthesis;②non-hip arthroplasty;③articles described the metallurgy;④reproducibility study.
LITERATURE EVALUATION: Both titles and abstracts were screened preliminarily, excluding 194 articles of unrelated objectives, 58 articles of repeated contents and 0 Meta analysis. Finally 30 articles were taken into further analysis, including 6 reviews and other basic or clinical trials.
DATA SYNTHESIS: MoM prosthesis releases metal ions in the body through electrochemical process (corrosion) and enhanced machinery plus electrochemical process (wear-corrosion). It spreads to various body tissues by body fluid, and raises a number of biological effects. Human body shows a reaction of metal ions in a dose-dependent manner, and metal ions serum level decides the biological effects. Generally we consider the serum concentration of metal ions is influenced by ①ion excretion factors. ②mechanical factors. ③individual factors. ④others. At present, the biological effects of metal ions include ①inflammatory response, ②oxidative damage, ③apoptosis, ④osteoporosis and extracellular matrix dissolution, ⑤carcinogenesis, ⑥host response. Its mechanism is related with corrosion, macrophage activation, reactive oxygen generation, osteoblast function inhibition, osteoclast activation, metal-protein complex formation, and so on. The consequence is a series of pathological changes: ①foreign body granuloma synovitis, ②draining lymph node lesions, ③chromium calmly disease, ④malignant lesions, ⑤metal allergy.
CONCLUSION: There is no better product to replace MoM hip prosthesis. Through the study of their biological effects, people gradually concern about two issues. First: What is a safe wear rate? Second: What is harmful serum level of metal ions?

Chen G, Xu WD.Biological effects of metal on metal hip prostheses.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(9):1729-1732(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-9/9k-1729(ps).pdf]

0 学术背景

现代金属对金属髋关节假体(metal on metal hip prostheses, MOM)的耐磨性和抗疲劳强度较高，且金属磨损颗粒引起的组织反应和骨溶解明显低于聚乙烯磨损颗粒，第1代MOM有着超过30年以上的使用记录。随着其临床应用日益广泛，尤其年轻患者使用MOM日渐增多，金属离子在体内长期累计所引起生物学效应，如细胞毒性、遗传毒性、致癌性、金属过敏等受到重视和关注。以下对MOM生物学效应的诱因、效应物、作用机制和病理表现作一综述。

1 目的

目前已明确金属离子是MOM的生物学效应物，金属离子血清浓度是MOM生物学效应的基础。论文阐述了MOM置入人体后，产生金属离子的诱因以及人体组织分布情况，特别是金属离子血清浓度变化情况、MOM生物学效应的病理表现，旨在探讨金属离子血清浓度变化的影响因素及金属离子生物学效应的机制。

2 材料和方法

2.1 资料检索 由第一作者应用计算机检索Pubmed数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed）及中国期刊全文数据库(http://www.wanfangdata.com.cn)、维普数据库（http://www.cqvip.com）2000-01/2007-08的相关文献，中文检索词“金属离子,关节置换”；英文检索词“metals,Total hip replacements”。初检得到282篇文献，包括中文10篇，英文272篇。
2.2 检索方法 纳入标准：①文章所述假体为金属对金属界面假体。②文章所述术式为髋关节置换术。③文章所述中心为金属离子生物学效应方面内容。排除标准：①非金属对金属界面假体。②其他部位的关节置换术。③文章所述中心为冶金学内容。④重复性研究。初检得到282篇文献，其中机检得到267篇，手检15篇；中文10篇，英文272篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与此文无关的194篇，内容重复性的研究58篇，共保留30篇中英文文献做进一步分析。

3 综合评价

3.1 MOM生物学效应的诱因 人体正常血液pH值应为7.35~7.45，呈弱酸性，而MOM是非惰性金属材料，在人体内发生电化学溶解在所难免；髋关节置换手术的目的是恢复患者活动能力，提高生活质量，故各种日常活动带来的假体磨损亦不可避免。有研究表明髋关节置换术后金属磨屑大小为纳米级(范围:10～120 nm，平均为40 nm)，为电化学溶解提供了广阔的表面区域。金属离子释放即来自于上述电化学(腐蚀)过程和机械增强电化学( 磨损-腐蚀 )过程[1]。动物实验与临床观察均已证实MOM发生降解后，释放微量的金属降解物，如磨屑、胶体有机金属化合物、游离金属离子、无机金属氧化物等，到周围组织及远隔组织中，引起一系列生物学效应[2]。
3.2 MOM生物学效应的效应物 金属离子是MOM的生物学效应物，金属离子血清浓度是生物学效应的基础。由美国测试和材料学会提供的数据表明，金属假体大致有不锈钢、钴和钛合金系列，前两者释放的离子有钴、铬、钼、硅、铁、锰和碳，后者释放的离子有钛、铝、钒和铌。现在临床上较多见的MOM材料为钴铬钼合金，以Metasul系列MOM为例，含钴28%、铬6%、钼0.2%及碳0.2%。
3.2.1 MOM置入后的金属离子人体分布情况 体液分布：①镍、铝、钛、钒、铬、钴的尿液、血液、滑液和关节囊浓度均有增加。②钴可于48 h内从组织输送至血液，与血细胞结合，然后从尿液排泄[3]。③铬积存在组织和红细胞中，六价铬离子由细胞膜上的非特异阴离子转运蛋白转变为三价铬[4]。六价铬对红、白细胞均有强烈的结合倾向，而三价铬则不然，只有小部分三价铬与细胞结合。④镍离子具有低血细胞亲和力，保留在血液、关节滑液和关节囊中。组织分布：①铬、钛、铝、钒离子在肺中发现。②钴多见于肾脏、心脏、假包膜、肝脏和脾脏。③MOM对骨骼肌没有明显的效应。④Morais等[5]发现在体外培养中，铬和镍都可存留于骨髓细胞中。
3.2.2 MOM置入后金属离子血清浓度的变化 人体对金属离子反应呈剂量依赖性，其血清浓度的高低决定生物学效应的大小，以下举钴铬钼MOM为例。Sauvé等[6]报道使用"RING"型MOM初次置换术后≥ 30年无松动患者，血清钴和铬浓度研究发现，与正常人相比,钴和铬浓度分别升高了5倍、3倍，与使用现代MOM置换患者的检测结果报道大致相当。Back等[7]报道了现代MOM表面置换术后血清钴、铬离子浓度变化和对肾功能影响的前瞻性研究结果显示血清钴离子浓度第一个高峰出现在术后6个月时，接下来的15个月将逐渐下降。血清铬离子浓度也观测到相应的变化趋势，第一个高峰出现略晚，为术后9个月。有些学者[8]通过检测64例使用锻造工艺，碳含量较高的钴铬MOM表面置换术后一年患者的血清钴铬含量，认为术前金属离子浓度、假体尺寸、性别和髋臼假体倾斜度均为有效影响因素，年龄、活动度则无影响。一般认为[6-7]金属离子血清浓度影响因素有①排泄因素：淋巴功能、肾功能。②机械因素：假体成份和设计工艺。③个体因素：性别、活动度、体质量、术后时间。④其他：职业暴露、药物摄入和体内其他金属置入物的影响。近来有不同意见认为金属离子浓度与活动度无关。有个案报道[9]一名铁人三项赛运动员因为右髋骨关节炎，使用了伯明翰MOM，4年后，进行了为期1个月的对照研究，发现其血清金属离子浓度在运动前后无显著变化，甚至在11 h的比赛后亦如是，而尿铬则在运动后有增高趋势，6 d后恢复至运动前水平。另有研究人员[10]对7例使用MOM的患者做运动前后的对照试验，认为活动度对血清金属离子浓度并无影响。Dunstan等[11]检测了MOM置换术后超过30年患者的尿液和全血，发现有MOM松动征象患者的全血钴浓度和尿钴浓度为空白对照组的50倍及300倍，比无MOM松动征象患者的浓度亦要高得多，故认为全血钴或尿钴浓度增高可能有助于判断MOM松动。 特别值得一提的是，金属离子可以通过胎盘而进入胎儿的血液循环，有临床证据[12]表明使用MOM的孕妇的脐带血中钴离子升高有统计意义，而铬离子升高则无统计学意义。
3.3 MOM生物学效应的作用机制
3.3.1 诱发炎症反应机制 ①腐蚀反应可使局部出现低氧、低pH、二十烷类、细胞因子和金属蛋白增高，多种酶类发生变性，胞内ATP浓度下降，提供了适宜炎症反应发生的微环境。②金属离子激活的巨噬细胞产生炎性因子。在一项正常人肺上皮细胞研究中，六价铬增加释放的炎症因子有白细胞介素6和白细胞介素8[13]。钛铝钒颗粒不造成细胞坏死，但促使细胞释放前列腺素E2、白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子。相比超高分子量聚乙烯,钛铝钒微粒使得白细胞介素1、白细胞介素6和前列腺素E2释放增加了15倍[14]。③局部巨噬细胞被激活后，溶酶体酶释放到细胞外基质，酸性水解酶使细胞、组织自溶，进一步加重炎症反应。
3.3.2 氧化损伤机制 ①过渡金属尤其是铬和镍，在其中毒剂量浓度时，破坏氧化还原敏感信号分子,如一氧化氮、S-亚硝基硫醇、AP-1、NF-κB、IκB、p53和p21ras等，阻止细胞的正常信号和基因表达，导致毒性和致癌[15]。②六价铬在含有过氧化氢(双氧水)的情况下，可产生羟基，增加氧化损伤。 羟基可增加NF-κB，使DNA断裂[16]。③Co2+、Cr3+使巨噬细胞U937释放活性氧[17]，活性氧是一种带有未配对电子的氧族。有超氧离子，臭氧分子，氧原子，超氧化氢等。因为带有单数电子，所以具有高度的化学反应性，促使炎性白细胞集中，而进一步加重组织损伤。
3.3.3 金属诱导凋亡机制 Co2+、Cr3+刺激小鼠J774巨噬细胞后，早期反应以细胞凋亡为主[18]，其反应通路如下。①外凋亡通路:配体结合死亡受体——Fas或肿瘤坏死因子受体后，激活半胱氨酸蛋白酶信号通路。②内凋亡通路:由胞内稳态的丧失而引发。通常起因是过量活性氧损伤呼吸链，引起线粒体膜破坏，释放细胞色素结合凋亡活化因子1，而导致细胞凋亡。受损的DNA激活抑癌基因——p53基因，亦诱导凋亡。
3.3.4 骨质及细胞外基质溶解机制 ①Co2+、Cr3+能刺激小鼠J774巨噬细胞释放肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子可活化和吸引破骨细胞，诱发假体周围骨溶解，促使骨吸收增加，进而引起假体松动[19]。亦有研究人员证实Co2+、Cr3+使巨噬细胞U937释放基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子，基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制因子比例失衡是细胞外基质溶解的重要条件[20]。②当使用不同金属材质的头-臼组合时，产生腐蚀电流。其能使骨脱钙，并发疏松性骨炎，将严重影响骨愈合。③巨噬细胞激活后诱导氮氧化合成酶及环氧化酶2的表达，造成机体氧化一抗氧化系统失衡，影响局部骨形态发生蛋白的合成、分泌，从而影响骨折的修复[21]。④金属离子促使骨吸收因子白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素11、白细胞介素17等分泌，可抑制成骨细胞功能、刺激破骨细胞生成、延长破骨细胞寿命。相比铌、钽、铬，低浓度的钛、铝、锆即可抑制成骨细胞(如MG-63、HOS细胞株)的活力[22]。
3.3.5 致癌机制 一是异物致癌学说：即异物的物理特性导致肿瘤发生。有研究提出了纤维组织包膜环境造成初始肿瘤形成的假说[23]。证据是将化学物质诱发的肿瘤和病毒诱发的肿瘤相比，试验发现在异物诱发的肿瘤中缺乏肿瘤特异抗原。二是金属特异性致癌学说：临床对铬致癌研究较多，认为随着铬在细胞内的还原过程，产生大量的活性氧导致细胞DNA损伤，核转录因子(NF-κB、AP-1、p53)激活，影响细胞凋亡，细胞生长抑制，癌基因表达和激活细胞有丝分裂原激活蛋白激酶家族，最终导致了肿瘤的发生[24]。
3.3.6 宿主反应机制 宿主反应的概念有数种形式：第一种抗宿主反应是一种对于移植材料成份的变态高敏性，如体液免疫学说：Yang等[25]用ELISA方法在人工关节置换术后患者的外周血中检测到针对镍、钴、铬或金属-蛋白复合物的特异性抗体，其中IgE抗体的表达具有较高的特异性，说明人工关节亦能引起体液免疫反应。第二种宿主反应则是宿主巨噬细胞对于颗粒碎片的反应，细胞免疫学说认为金属离子是半抗原，不能引起免疫反应，但是具有免疫原性的金属蛋白复合物，使得其中的金属离子成为一个抗原决定簇；同时人体蛋白与金属离子结合后，可以部分或者完全变性，这些变性的蛋白同样可与细胞发生Ⅳ型免疫反应。第三种宿主反应是一种非免疫介导的对于移植物的毒性反应，如过度的甲基丙烯酸甲酯对于附近细胞毒性影响。

4 MOM生物学效应的病理表现

4.1 假体周围病变 异物肉芽肿性滑膜炎和黄色肉芽肿性滑膜炎，形成由含有血管、组织细胞、多核巨细胞的纤维样基质样肉芽组织。
4.2 引流淋巴结病变 淋巴结可发生纤维化，或皮质区可见片状或融合的凝固性坏死灶灶状坏死。
4.3 瘤性病变 一是良性表现：Munichor等[26]报道首例铬相关淋巴结铬沉着病，1例MOM置换术后患者,体检发现腹股沟-盆腔肿块，细针抽吸可发现金属颗粒，病理表现有除淋巴汇流区域纤维结缔组织慢性炎症外，还有明显淋巴结窦性组织细胞增生。二是恶性表现：国际癌症研究机构认定六价铬为Ⅰ级致癌物质，表明在MOM置换术后，癌变为一个潜在的长期生物学效应。镍已被确定为致癌物，钴为可能的致癌物。1984年，Bago-Granell等[27]首先报道一名术后30年的"Charnley-Muller”型髋关节成形术患者，在其钴铬螺钉附近发生恶性间叶组织肿瘤。20世纪90年代Berkenstock报告[28] 过MOM置入患者发生肾癌、前列腺癌、淋巴瘤及白血病的个例，但Berkenstock同样认为临床上多年使用钴铬材料的历史证明了钴铬材料的安全性。
4.4 过敏反应 Rostoker等[29]通过回顾性研究，认为MOM置换术后过敏反应表现为湿疹样皮炎、荨麻疹、脉管炎、多形性红斑等，发生率较低。

5 结论

综上所述，MOM已有数十年的使用史，效果得到公认，目前无更好的产品来替代，通过对其生物学效应的研究，人们逐渐关注两个问题。第一：什么是安全的磨损率？MOM引起不良的临床效果取决于磨损率, 目前认为假体碳含量及设计工艺，例如假体直径、润滑区、径向关节间隙、圆球度和表面光洁度等，对假体磨损率的影响较大[30]，因而研发新技术如氮离子注入等降低磨损率是将来研究方向。第二：什么是有害金属离子血清浓度标准？目前对任何一个MOM损伤机制，如致癌、金属致敏等，均无有害金属离子血清浓度标准，缺少警戒指标，这就需要进一步研究。

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关于作者：通讯作者构思并设计本综述，第一作者解析相关数据，经2次修改2审校，所有作者共同起草，第一作者对本文负责。

利益冲突：无利益冲突。

伦理批准：没有与相关伦理道德冲突的内容。

此问题的已知信息：目前已明确金属离子是金属对金属髋关节假体的生物学效应物，金属离子血清浓度是金属对金属髋关节假体生物学效应的基础。

本综述增加的新信息：在尚无有害金属离子血清浓度标准时，对于育龄妇女使用金属对金属髋关节假体情况，要慎重考虑。